# Immunothérapie et thérapies ciblées: biomarqueurs et effets indésirables Médecine humaine · Master 2 > Inhibiteurs de points de contrôle, thérapies ciblées, biomarqueurs prédictifs et toxicités immunes. ## Introduction Depuis une vingtaine d'années, l'oncologie a été transformée par deux familles de traitements. Les thérapies ciblées inhibent une voie moléculaire spécifique de la tumeur, comme un récepteur à activité tyrosine kinase muté. L'immunothérapie, elle, réactive le système immunitaire contre la tumeur, en particulier par le blocage des points de contrôle qui freinent les lymphocytes T. Les inhibiteurs de points de contrôle ciblent PD-1, PD-L1 ou CTLA-4. Les cellules tumorales exploitent ces voies pour échapper à la surveillance immunitaire; en levant ce frein, on obtient des réponses durables dans certains mélanomes, cancers du poumon, du rein ou de la vessie. Le prix de cette stratégie est un profil de toxicité inédit: des effets indésirables immuno-médiés (colite, hépatite, pneumonite, endocrinopathies) pouvant toucher tout organe. Le choix du traitement repose sur des biomarqueurs: mutation EGFR ou réarrangement ALK dans le cancer du poumon, mutation BRAF V600 dans le mélanome, surexpression de HER2 dans le cancer du sein, instabilité microsatellitaire (MSI) pour l'immunothérapie. C'est l'essence de la médecine de précision, qui impose un bilan moléculaire sur tissu ou sang en début de prise en charge. En Suisse, l'accès et le remboursement de ces traitements passent par Swissmedic pour l'autorisation et l'OFSP pour l'inscription sur les listes. ## Objectifs d'apprentissage - Expliquer le principe des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires - Associer des biomarqueurs prédictifs aux thérapies ciblées correspondantes - Reconnaître et classer les effets indésirables immuno-médiés - Décrire la prise en charge initiale d'une toxicité immunitaire - Discuter la place de la médecine de précision dans le bilan initial ## Concepts clés - **Points de contrôle immunitaires** : PD-1 sur les lymphocytes T et son ligand PD-L1 sur la tumeur freinent la réponse immunitaire; CTLA-4 intervient lors de l'activation initiale. Les anticorps bloquants lèvent ce frein et rendent aux lymphocytes T leur capacité cytotoxique. - **Thérapies ciblées** : Elles inhibent une anomalie moléculaire oncogénique: inhibiteurs de tyrosine kinase (EGFR, ALK, BRAF), anticorps anti-HER2, inhibiteurs de PARP en cas de déficit de recombinaison homologue. L'efficacité dépend de la présence de la cible. - **Biomarqueurs prédictifs** : Une mutation ou une expression détermine la réponse attendue: EGFR et ALK dans le poumon non à petites cellules, BRAF V600 dans le mélanome, HER2 dans le sein, MSI-high ou charge mutationnelle élevée pour l'immunothérapie. L'expression de PD-L1 aide à choisir mais reste imparfaite. - **Toxicités immuno-médiées** : Elles résultent d'une activation immunitaire excessive: colite, hépatite, pneumonite, thyroïdite, hypophysite, éruptions cutanées. Elles peuvent apparaître tardivement et sont traitées par corticoïdes, avec interruption du traitement selon la gravité. - **Résistance et séquençage** : Les tumeurs développent des résistances aux thérapies ciblées par nouvelles mutations (par exemple T790M après inhibiteur d'EGFR de première génération) et à l'immunothérapie par défaut de présentation antigénique. D'où des biopsies répétées ou liquides et des combinaisons thérapeutiques. ## Conclusion Les thérapies ciblées et l'immunothérapie ont déplacé le centre de gravité de l'oncologie vers la biologie tumorale. Le bilan moléculaire n'est plus un luxe mais une étape du parcours, car il détermine l'efficacité du traitement. Ces progrès s'accompagnent de nouveaux défis: toxicités immuno-médiées à reconnaître vite, résistances à surveiller et coûts à maîtriser. L'oncologue de demain doit combiner culture moléculaire, vigilance clinique et dialogue éclairé avec le patient. ## Cartes ### Quelle est la cible des anti-PD-1 ? Le récepteur PD-1 des lymphocytes T; le blocage empêche l'interaction avec PD-L1 et lève l'inhibition de la réponse immunitaire. ### Citez trois organes pouvant être touchés par une toxicité immuno-médiée. Intestin (colite), foie (hépatite), poumon (pneumonite), thyroïde, hypophyse, peau. ### Quel est le traitement de première intention d'une toxicité immunitaire de grade élevé ? Arrêt ou suspension de l'immunothérapie et corticoïdes, avec immunosuppresseurs de seconde ligne si la réponse est insuffisante. ### Que signifie MSI-high ? Instabilité microsatellitaire élevée par déficit du système de réparation des mésappariements de l'ADN; la tumeur est généralement sensible à l'immunothérapie. ### Quelle thérapie cible la mutation BRAF V600 dans le mélanome ? Les inhibiteurs de BRAF, souvent associés à un inhibiteur de MEK. ### Quelle mutation justifie un inhibiteur de tyrosine kinase de l'EGFR dans le cancer du poumon non à petites cellules ? Les mutations activatrices d'EGFR, comme la délétion de l'exon 19 ou la mutation L858R. ### Quel anticorps cible HER2 dans le cancer du sein ? Le trastuzumab, qui nécessite de surveiller la fonction cardiaque. ### Pourquoi réalise-t-on un bilan moléculaire avant de choisir un traitement ? Parce que l'efficacité de nombreuses thérapies ciblées dépend de la présence d'une altération précise dans la tumeur. ### Quelle différence de profil de toxicité entre chimiothérapie et immunothérapie ? La chimiothérapie donne des toxicités prévisibles sur tissus à renouvellement rapide; l'immunothérapie donne des effets immuno-médiés pouvant survenir tardivement et toucher tout organe. ### Qu'est-ce qu'un inhibiteur de PARP ? Un médicament exploitant un déficit de réparation de l'ADN, par exemple en cas de mutation BRCA, pour induire la mort sélective des cellules tumorales. ### Quelle est la signification de la pseudo-progression ? Augmentation apparente de la taille tumorale sous immunothérapie due à l'infiltrat inflammatoire, suivie ensuite d'une réponse. ### Quelle autorité suisse autorise la mise sur le marché d'un nouveau médicament oncologique ? Swissmedic; le remboursement est ensuite évalué par l'OFSP pour l'inscription sur la liste des spécialités. ## Glossaire - **Point de contrôle immunitaire** : Mécanisme de régulation qui freine l'activation des lymphocytes T, exploité par les tumeurs pour échapper à l'immunité. - **PD-L1** : Ligand de PD-1 exprimé par certaines cellules tumorales et immunitaires, qui inhibe l'activité des lymphocytes T. - **Inhibiteur de tyrosine kinase** : Petite molécule bloquant l'activité enzymatique d'un récepteur ou d'une kinase impliquée dans la prolifération tumorale. - **Biomarqueur prédictif** : Caractéristique mesurable de la tumeur ou du patient qui prédit la réponse à un traitement donné. - **Instabilité microsatellitaire** : Accumulation d'erreurs dans les séquences répétées de l'ADN due à un défaut de réparation des mésappariements. - **Effet indésirable immuno-médié** : Toxicité due à une activation auto-immune induite par l'immunothérapie. - **Médecine de précision** : Approche qui adapte le traitement aux caractéristiques moléculaires de la tumeur et du patient. - **Biopsie liquide** : Analyse de l'ADN tumoral circulant dans le sang pour détecter des altérations ou suivre la résistance. https://ruvy.ch/decks/-P5Cav1nWMuh7nATFrUT