Génétique et épigénétique des troubles psychiatriques

Neurosciences cliniques · Master 2

Héritabilité, études GWAS, scores polygéniques, CNV et mécanismes épigénétiques en psychiatrie.

Introduction

Les troubles psychiatriques majeurs comme la schizophrénie, le trouble bipolaire, l'autisme et la dépression ont une composante héréditaire importante, établie par des études de familles, de jumeaux et d'adoption. L'héritabilité est élevée pour la schizophrénie et le trouble bipolaire, plus modérée pour la dépression majeure. Cependant, ces troubles ne suivent pas une transmission mendélienne simple : leur architecture est polygénique, avec des milliers de variants communs d'effet individuel très faible, auxquels s'ajoutent des variants rares d'effet plus important.

Les études d'association pangenomique (GWAS) comparent des centaines de milliers de génomes pour identifier des locus associés à un trouble. Elles ont révélé de nombreux locus pour la schizophrénie et ont mis en évidence une pleiotropie, c'est-à-dire un chevauchement génétique entre troubles apparemment distincts. Les scores de risque polygénique résument cet effet cumulé mais, à ce jour, leur valeur prédictive individuelle reste limitée et leur usage clinique n'est pas recommandé en routine. Certains variants du nombre de copies, comme la microdélétion 22q11.2, confèrent un risque nettement accru de psychose.

L'environnement joue un rôle déterminant, en interaction avec le terrain génétique : complications périnatales, traumatismes précoces, consommation de cannabis, stress. L'épigénétique, qui étudie notamment la méthylation de l'ADN et les modifications d'histones, est un des mécanismes proposés pour relier expériences de vie et expression des gènes, mais les résultats chez l'humain restent difficiles à interpréter en raison de la causalité inverse et de l'accès limité au tissu cérébral.

Objectifs d'apprentissage

Interpréter les données d'héritabilité issues des études de jumeaux
Expliquer l'architecture polygénique et le principe des GWAS
Discuter les limites des scores de risque polygénique en clinique
Décrire le rôle des variants rares comme la délétion 22q11.2
Présenter les mécanismes épigénétiques proposés et leurs limites méthodologiques

Concepts clés

Héritabilité et études de jumeaux: En comparant la concordance entre jumeaux monozygotes et dizygotes, on estime la part de variance attribuable aux gènes. L'héritabilité est élevée pour la schizophrénie et le trouble bipolaire, mais elle décrit une population et non le risque d'un individu.
Architecture polygénique et GWAS: Les GWAS testent des millions de variants communs et identifient de nombreux locus à effets minimes. Les signaux se concentrent sur des gènes liés à la fonction synaptique, au système immunitaire et au développement neuronal. Ils exigent de très grandes cohortes et des seuils statistiques stricts.
Variants rares et pleiotropie: Les variants du nombre de copies, dont la microdélétion 22q11.2, augmentent fortement le risque de psychose. Une même altération peut conférer un risque pour plusieurs troubles, ce qui illustre la pleiotropie et la faible correspondance entre catégories diagnostiques et génétique.
Gènes-environnement et épigénétique: Le risque dépend de l'interaction entre prédisposition et facteurs de stress ou toxiques. La méthylation de l'ADN et les modifications d'histones sont des candidats médiateurs, mais leur étude humaine est limitée par la causalité inverse, la spécificité tissulaire et les facteurs de confusion.

Conclusion

La génétique psychiatrique montre que les troubles sont fortement héréditaires mais polygéniques, avec de nombreux locus à effets minimes et quelques variants rares d'effet plus important. Elle met en évidence un chevauchement entre catégories diagnostiques.

Les outils actuels, comme les scores polygéniques ou les marques épigénétiques, éclairent la biologie mais ne permettent pas encore une prédiction clinique individuelle fiable ; le conseil génétique doit donc rester prudent et non directif.

Cartes

Comment les études de jumeaux estiment-elles l'héritabilité ?: En comparant la concordance d'un trouble entre jumeaux monozygotes et dizygotes pour estimer la part de variance due aux facteurs génétiques.
L'héritabilité d'un trouble donne-t-elle le risque individuel ?: Non : c'est une estimation populationnelle de la variance expliquée, qui ne détermine pas le risque d'une personne.
Que signifie architecture polygénique ?: Un risque dû à l'effet cumulé de très nombreux variants, souvent communs et d'effet individuel minime.
Que signifie GWAS ?: Genome-wide association study : étude d'association pangenomique comparant la fréquence de variants entre cas et témoins.
Pourquoi les GWAS exigent-ils des cohortes très larges ?: Les effets individuels des variants sont minimes et le seuil de significativité est très strict en raison du nombre de tests.
Qu'est-ce qu'un score de risque polygénique ?: Une somme pondérée des allèles de risque d'un individu, dont les poids viennent d'un GWAS.
Les scores polygéniques sont-ils utilisables en diagnostic de routine ?: Non : leur pouvoir prédictif individuel est limité et ils ont des performances variables selon l'ascendance des cohortes.
Quel syndrome est lié à une microdélétion en 22q11.2 ?: Le syndrome de DiGeorge ou vélo-cardio-facial, associé à un risque accru de schizophrénie.
Qu'est-ce que la pleiotropie ?: Le fait qu'un même variant ou locus influence plusieurs phénotypes ou troubles.
Qu'est-ce que la méthylation de l'ADN ?: Une modification épigénétique, souvent sur des cytosines de dinucléotides CpG, qui régule l'expression des gènes sans changer la séquence.
Pourquoi la causalité inverse complique-t-elle les études épigénétiques ?: Parce que la maladie, ses traitements ou le mode de vie peuvent modifier les marques épigénétiques observées, au lieu de les précéder.
Quel exemple illustre l'interaction gènes-environnement ?: L'effet du cannabis sur le risque de psychose, plus marqué chez les personnes porteuses d'une vulnérabilité génétique.

Glossaire

Héritabilité: Proportion de la variance d'un caractère dans une population attribuable aux différences génétiques.
GWAS: Étude d'association pangenomique cherchant des variants plus fréquents chez des cas que chez des témoins.
Score de risque polygénique: Indice cumulant les effets pondérés de nombreux variants communs pour estimer une prédisposition.
Variant du nombre de copies: Délétion ou duplication d'un segment génomique pouvant modifier fortement le risque d'un trouble.
Pleiotropie: Influence d'un même gène ou variant sur plusieurs traits ou troubles.
Épigénétique: Étude des modifications héritables ou stables de l'expression des gènes sans changement de la séquence d'ADN.
Causalité inverse: Situation où l'association observée provient de la maladie ou de son traitement plutôt que de la causer.