# Métastases et transition épithélio-mésenchymateuse Sciences biomédicales · Master 1 > Cascade métastatique, EMT, invasion, intravasation, cellules tumorales circulantes et niche. ## Introduction La majorité des décès par cancer ne sont pas dus à la tumeur primaire, mais à ses métastases, c'est-à-dire à des foyers tumoraux secondaires colonisant des organes distants. La formation d'une métastase est un processus inefficace et séquentiel, appelé cascade métastatique : seule une très faible fraction des cellules tumorales qui quittent la tumeur primaire réussit à former une lésion macroscopique. Chaque étape impose une sélection et mobilise des propriétés cellulaires distinctes. La cascade comprend l'invasion locale du tissu adjacent, l'intravasation dans les vaisseaux sanguins ou lymphatiques, la survie dans la circulation sous forme de cellules tumorales circulantes, l'arrêt dans un organe et l'extravasation, puis la colonisation et la croissance dans un nouvel environnement. L'invasion implique souvent la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT), un programme de plasticité cellulaire où les cellules épithéliales perdent leurs jonctions cellule-cellule, notamment l'E-cadhérine, et leur polarité, et acquièrent un phénotype mésenchymateux mobile et invasif. Des facteurs de transcription comme Snail, Twist et ZEB répriment l'E-cadhérine et orchestrent ce programme, sous l'influence de signaux du microenvironnement comme le TGF-β. L'EMT n'est pas un interrupteur binaire : les cellules adoptent des états intermédiaires et peuvent revenir à un état épithélial (transition mésenchymato-épithéliale) à l'arrivée, ce qui favorise la colonisation. Les cellules disséminées peuvent aussi rester dormantes pendant des années, expliquant des rechutes tardives. Comprendre ces étapes est essentiel pour concevoir des modèles expérimentaux, identifier des biomarqueurs de risque et imaginer des thérapies qui visent l'invasion ou la colonisation plutôt que la seule croissance tumorale. ## Objectifs d'apprentissage - Ordonner les étapes de la cascade métastatique et expliquer leur inefficacité - Décrire la transition épithélio-mésenchymateuse et ses régulateurs - Expliquer le rôle de l'E-cadhérine et des métalloprotéinases dans l'invasion - Distinguer cellules tumorales circulantes, dormance et colonisation - Discuter des marqueurs et modèles expérimentaux pour étudier les métastases ## Concepts clés - **Cascade métastatique** : Invasion locale, intravasation, survie dans la circulation, extravasation, colonisation puis croissance. Chaque étape agit comme un filtre : très peu de cellules disséminées forment des métastases. - **Transition épithélio-mésenchymateuse** : Programme réversible où des cellules épithéliales perdent la polarité et l'adhérence intercellulaire et gagnent mobilité et invasivité. Marqueurs : baisse de l'E-cadhérine, hausse de la N-cadhérine et de la vimentine. Régulateurs : Snail, Twist, ZEB, TGF-β. - **Dégradation de la matrice et invasion** : Les cellules invasives sécrètent des métalloprotéinases matricielles qui dégradent le collagène et les composants de la membrane basale, et remodèlent la matrice. Les cellules du stroma, comme les fibroblastes associés au cancer, participent à ce processus. - **Cellules tumorales circulantes** : Cellules ou amas cellulaires détachés de la tumeur et présents dans le sang. Elles subissent des contraintes mécaniques et immunitaires. Les amas, souvent associés à des plaquettes, ont un potentiel métastatique plus élevé que les cellules isolées. - **Niche et dormance** : La colonisation dépend de la compatibilité entre la cellule et l'organe cible et de la préparation d'une niche pré-métastatique. Certaines cellules restent quiescentes pendant des années avant de réactiver leur croissance, d'où des rechutes tardives. ## Conclusion La métastase résulte d'une succession d'étapes sélectives dans lesquelles la plasticité cellulaire, illustrée par l'EMT, la dégradation de la matrice, la survie dans la circulation et l'adaptation à un nouvel organe jouent des rôles complémentaires. Les états intermédiaires et la dormance rendent le processus dynamique et difficile à prévoir. Ces mécanismes guident le choix de modèles expérimentaux, de biomarqueurs comme les cellules tumorales circulantes et de stratégies thérapeutiques visant à prévenir la dissémination ou la réactivation de cellules dormantes. ## Cartes ### Qu'est-ce qu'une métastase ? Un foyer tumoral secondaire formé à distance de la tumeur primaire par des cellules disséminées. ### Pourquoi la cascade métastatique est-elle considérée comme inefficace ? Chaque étape (invasion, survie en circulation, extravasation, colonisation) élimine la plupart des cellules ; très peu forment une métastase. ### Quelles sont les étapes de la cascade métastatique ? Invasion locale, intravasation, circulation, arrêt et extravasation, colonisation et croissance. ### Qu'est-ce que l'EMT ? La transition épithélio-mésenchymateuse : un programme où des cellules épithéliales perdent leurs jonctions et leur polarité et acquièrent un phénotype mobile et invasif. ### Quelle protéine d'adhérence est typiquement réprimée lors de l'EMT ? L'E-cadhérine, composant principal des jonctions adhérentes des cellules épithéliales. ### Quels facteurs de transcription répriment l'E-cadhérine ? Snail, Slug, ZEB1/2 et Twist, entre autres. ### Quel signal du microenvironnement induit couramment l'EMT ? Le TGF-β, souvent avec d'autres signaux comme l'hypoxie ou des facteurs sécrétés par le stroma. ### Quels sont des marqueurs mésenchymateux ? La vimentine, la N-cadhérine et la fibronectine, dont l'expression augmente lors de l'EMT. ### Quel est le rôle des métalloprotéinases matricielles ? Elles dégradent les composants de la matrice extracellulaire et de la membrane basale, facilitant l'invasion. ### Qu'est-ce que l'intravasation ? Le passage des cellules tumorales de la tumeur vers la lumière d'un vaisseau sanguin ou lymphatique. ### Pourquoi les amas de cellules tumorales circulantes sont-ils plus dangereux que les cellules isolées ? Ils survivent mieux aux contraintes de la circulation et à l'immunité, notamment grâce à l'association avec des plaquettes, et ont un potentiel métastatique plus élevé. ### Pourquoi une transition inverse (MET) peut-elle être utile aux métastases ? Elle permet aux cellules disséminées de restaurer des propriétés épithéliales prolifératives et adhérentes pour coloniser l'organe cible. ### Qu'est-ce que la dormance tumorale ? Un état quiescent de cellules disséminées qui ne prolifèrent pas pendant des mois ou des années avant une éventuelle réactivation. ## Glossaire - **Cascade métastatique** : Suite d'étapes que doit franchir une cellule tumorale pour former une métastase : invasion, intravasation, circulation, extravasation, colonisation. - **EMT** : Transition épithélio-mésenchymateuse : programme de plasticité cellulaire conférant un phénotype mobile, invasif et souvent plus résistant. - **E-cadhérine** : Protéine transmembranaire d'adhérence cellule-cellule des jonctions adhérentes épithéliales, dont la perte favorise la dissémination. - **Métalloprotéinase matricielle** : Enzyme à zinc qui dégrade des composants de la matrice extracellulaire et participe au remodelage tissulaire et à l'invasion. - **Cellule tumorale circulante** : Cellule tumorale détachée de la tumeur et retrouvée dans la circulation sanguine, pouvant constituer un biomarqueur et une source de métastases. - **Niche pré-métastatique** : Microenvironnement d'un organe distant modifié à l'avance par des facteurs sécrétés par la tumeur primaire, favorable à l'implantation de cellules disséminées. - **Plasticité cellulaire** : Capacité d'une cellule à changer d'état phénotypique de façon réversible en réponse à des signaux. - **Biopsie liquide** : Analyse de composants tumoraux circulants, comme l'ADN tumoral ou les cellules tumorales circulantes, dans un échantillon de sang. https://ruvy.ch/decks/-P5CXx-Ms4B-xIAW11a_