Oncogènes et gènes suppresseurs de tumeur

Sciences biomédicales · Bachelor 3

Activation des oncogènes (RAS, MYC), perte des suppresseurs (RB, BRCA) et deux coups.

Introduction

Le cancer est une maladie génétique de la cellule somatique : il résulte de l'accumulation d'altérations dans des gènes qui contrôlent la prolifération, la survie et la stabilité du génome. Deux grandes catégories de gènes sont impliquées. Les proto-oncogènes codent des protéines qui stimulent normalement la croissance ; leur altération les transforme en oncogènes dont l'activité est excessive ou constitutive. Les gènes suppresseurs de tumeur codent au contraire des protéines qui freinent la prolifération ou assurent la réparation de l'ADN ; leur inactivation supprime ces freins.

Les oncogènes agissent de manière dominante au niveau cellulaire : une seule copie altérée suffit. Les mécanismes d'activation incluent des mutations ponctuelles qui bloquent la protéine à l'état actif (par exemple RAS, petite GTPase dont la mutation empêche l'hydrolyse du GTP), l'amplification génique (MYC, facteur de transcription) et les translocations chromosomiques créant des gènes de fusion, comme BCR-ABL dans la leucémie myéloïde chronique, où la tyrosine kinase ABL devient constitutivement active. Les suppresseurs, eux, sont récessifs : les deux allèles doivent être perdus, selon l'hypothèse des deux coups formulée par Knudson à partir du rétinoblastome et du gène RB.

Les cancers héréditaires résultent d'une mutation germinale d'un suppresseur : l'individu naît avec un allèle inactivé et un seul événement somatique supplémentaire suffit. C'est le cas de certains cancers du sein et de l'ovaire liés à BRCA1 et BRCA2, impliqués dans la réparation de l'ADN par recombinaison homologue. Comprendre ces mécanismes a permis de développer des thérapies ciblées, qui exploitent la dépendance de certaines tumeurs à un oncogène ou leur vulnérabilité à la perte d'une voie de réparation.

Objectifs d'apprentissage

Définir proto-oncogène, oncogène et gène suppresseur de tumeur
Décrire les mécanismes d'activation des oncogènes avec des exemples
Expliquer l'hypothèse des deux coups de Knudson à l'aide du rétinoblastome
Distinguer prédisposition héréditaire et cancer sporadique
Relier une altération génétique à une stratégie thérapeutique ciblée

Concepts clés

Proto-oncogènes et oncogènes: Les proto-oncogènes codent des facteurs de croissance, des récepteurs, des transducteurs de signal ou des facteurs de transcription. Un gain de fonction les transforme en oncogènes. Une seule copie altérée a un effet dominant dans la cellule.
Mécanismes d'activation: La mutation ponctuelle de RAS maintient la protéine liée au GTP et active en continu la voie des MAP kinases. L'amplification de MYC augmente la quantité de facteur de transcription. La translocation BCR-ABL crée une tyrosine kinase constitutivement active.
Gènes suppresseurs et deux coups: La perte des deux allèles est nécessaire. Dans le rétinoblastome héréditaire, un premier allèle RB est muté dans toutes les cellules (germinal), et un second événement somatique dans une cellule rétinienne suffit. Dans la forme sporadique, deux événements somatiques sont requis.
Cancers héréditaires: Une mutation germinale d'un suppresseur comme BRCA1 ou BRCA2 augmente le risque de certains cancers. La transmission est autosomique dominante au niveau du risque, mais récessive au niveau cellulaire. La pénétrance est incomplète.
Dépendance oncogénique et thérapies ciblées: Certaines tumeurs dépendent de l'activité d'un oncogène pour survivre. L'imatinib inhibe BCR-ABL dans la leucémie myéloïde chronique. Les inhibiteurs de PARP exploitent la déficience de réparation par recombinaison homologue des cellules mutées pour BRCA.

Conclusion

Les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeur forment les deux faces génétiques de la transformation cellulaire : l'accélérateur bloqué et les freins retirés. Les mécanismes d'activation (mutation, amplification, translocation) et la logique des deux coups expliquent à la fois les cancers sporadiques et héréditaires.

Ces connaissances sont à la base de la médecine de précision : identifier l'altération dominante d'une tumeur permet de choisir une thérapie ciblée, de l'imatinib aux inhibiteurs de PARP.

Cartes

Quelle différence entre proto-oncogène et oncogène ?: Un proto-oncogène est un gène cellulaire normal stimulant la croissance ; un oncogène est sa forme altérée dont l'activité est excessive ou constitutive.
Pourquoi dit-on que les oncogènes agissent de façon dominante ?: Parce qu'un seul allèle altéré suffit à conférer à la cellule un avantage prolifératif.
Que fait une mutation activatrice de RAS ?: Elle empêche l'hydrolyse du GTP, maintenant RAS à l'état actif et stimulant en continu la voie des MAP kinases.
Qu'est-ce que l'amplification de MYC ?: Une augmentation du nombre de copies du gène MYC, qui produit un excès de ce facteur de transcription favorisant la prolifération.
Qu'est-ce que le chromosome de Philadelphie ?: Une translocation entre les chromosomes 9 et 22 créant le gène de fusion BCR-ABL, caractéristique de la leucémie myéloïde chronique.
Quelle est l'activité de la protéine BCR-ABL ?: Une tyrosine kinase constitutivement active qui stimule la prolifération et la survie des cellules myéloïdes.
Que font les gènes suppresseurs de tumeur ?: Ils codent des protéines qui freinent la prolifération, induisent l'apoptose ou assurent la réparation de l'ADN ; leur perte favorise le cancer.
En quoi consiste l'hypothèse des deux coups ?: L'inactivation d'un suppresseur exige la perte des deux allèles : un premier événement, parfois héréditaire, puis un second événement somatique.
Pourquoi le rétinoblastome héréditaire est-il souvent bilatéral et précoce ?: Parce que tous les rétinoblastes portent déjà un allèle RB muté ; un seul événement somatique par cellule suffit, ce qui multiplie les chances d'apparition de tumeurs.
Qu'est-ce que la perte d'hétérozygotie ?: La perte de l'allèle sauvage restant chez un individu hétérozygote pour une mutation d'un suppresseur, par délétion ou recombinaison, qui révèle la perte de fonction complète.
Quel rôle ont BRCA1 et BRCA2 ?: Ils participent à la réparation des cassures double brin de l'ADN par recombinaison homologue.
Pourquoi les inhibiteurs de PARP sont-ils efficaces sur les tumeurs BRCA mutées ?: Ces cellules sont déjà déficientes en recombinaison homologue ; bloquer PARP supprime une voie de réparation alternative et provoque une létalité synthétique.
Quel médicament cible BCR-ABL ?: L'imatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase.

Glossaire

Proto-oncogène: Gène cellulaire normal impliqué dans la régulation de la croissance et de la différenciation, dont l'altération peut conduire à un oncogène.
Gain de fonction: Mutation augmentant l'activité d'une protéine ou lui conférant une activité nouvelle ou constitutive.
Perte de fonction: Mutation diminuant ou abolissant l'activité d'une protéine, typique de l'inactivation des gènes suppresseurs.
Gène de fusion: Gène chimérique formé par une translocation ou une délétion qui réunit des parties de deux gènes différents.
Perte d'hétérozygotie: Disparition de l'allèle sauvage restant dans une cellule tumorale dérivée d'un individu hétérozygote pour une mutation d'un suppresseur.
Mutation germinale: Mutation présente dans les cellules reproductrices et donc dans toutes les cellules de l'organisme de la descendance.
Létalité synthétique: Situation où la perte simultanée de deux gènes ou voies est létale pour la cellule alors que la perte d'un seul est tolérée.
Dépendance oncogénique: Situation où une cellule tumorale dépend de l'activité d'un oncogène particulier pour sa survie et sa prolifération.