# Diabète de type 2 et résistance à l'insuline Sciences biomédicales · Bachelor 3 > Résistance à l'insuline, déclin des cellules bêta et complications du diabète de type 2. ## Introduction Le diabète de type 2 est une maladie métabolique chronique caractérisée par une hyperglycémie résultant de l'association d'une résistance à l'insuline des tissus cibles et d'une sécrétion d'insuline insuffisante par les cellules bêta des îlots de Langerhans. Contrairement au diabète de type 1, d'origine auto-immune, il s'installe progressivement, en lien avec l'obésité abdominale, la sédentarité et une prédisposition génétique. Sa prévalence augmente dans la plupart des pays, y compris en Suisse, ce qui en fait un enjeu majeur de santé publique et de recherche biomédicale. Au niveau moléculaire, l'insuline se lie à son récepteur tyrosine kinase, active les protéines IRS et la voie PI3K-Akt, ce qui provoque dans le muscle et le tissu adipeux la translocation du transporteur de glucose GLUT4 à la membrane, et dans le foie l'inhibition de la production de glucose. La résistance à l'insuline correspond à une réponse diminuée de ces voies, favorisée par un excès d'acides gras libres, une inflammation de bas grade du tissu adipeux et des dépôts lipidiques ectopiques. Le foie continue alors à produire du glucose, et la captation musculaire diminue. Dans un premier temps, les cellules bêta compensent par une hypersécrétion d'insuline. Avec le temps, la glucotoxicité, la lipotoxicité et le stress du réticulum endoplasmique altèrent leur fonction et leur nombre, et la glycémie s'élève. L'hyperglycémie chronique entraîne des complications microvasculaires (rétinopathie, néphropathie, neuropathie) et accélère l'athérosclérose. L'hémoglobine glyquée (HbA1c) reflète la glycémie moyenne des deux à trois derniers mois et sert de biomarqueur de suivi. ## Objectifs d'apprentissage - Décrire la voie de signalisation de l'insuline jusqu'à la translocation de GLUT4 - Expliquer les mécanismes cellulaires de la résistance à l'insuline - Décrire l'évolution de la fonction des cellules bêta au cours de la maladie - Distinguer les complications micro et macrovasculaires du diabète - Interpréter la glycémie à jeun et l'HbA1c comme biomarqueurs ## Concepts clés - **Signalisation de l'insuline** : L'insuline active son récepteur à activité tyrosine kinase, qui phosphoryle les protéines IRS. La voie PI3K-Akt provoque la translocation de GLUT4 dans le muscle et le tissu adipeux, stimule la synthèse de glycogène et inhibe la néoglucogenèse hépatique. - **Résistance à l'insuline** : Les tissus répondent moins à l'insuline. Les acides gras libres, les cytokines inflammatoires du tissu adipeux et l'accumulation lipidique dans le foie et le muscle altèrent la signalisation. Le foie produit trop de glucose et le muscle en capte trop peu. - **Déclin de la cellule bêta** : Initialement, les cellules bêta compensent par une hypersécrétion d'insuline. L'exposition prolongée au glucose et aux lipides, le stress du réticulum endoplasmique et le dépôt d'amyloïde d'îlot réduisent leur fonction et leur masse. - **Complications chroniques** : Microangiopathie : rétinopathie, néphropathie et neuropathie. Macroangiopathie : athérosclérose accélérée avec maladie coronarienne, accident vasculaire cérébral et artériopathie. Les produits de glycation avancée et le stress oxydant y contribuent. - **Biomarqueurs glycémiques** : La glycémie à jeun et le test de tolérance au glucose évaluent l'état métabolique. L'HbA1c reflète la glycémie moyenne des deux à trois mois précédents en raison de la durée de vie des érythrocytes. ## Conclusion Le diabète de type 2 illustre l'intégration de plusieurs niveaux de physiopathologie : une signalisation de l'insuline altérée dans le foie, le muscle et le tissu adipeux, un environnement lipidique et inflammatoire défavorable, puis l'épuisement des cellules bêta. L'hyperglycémie chronique génère à son tour des complications vasculaires. Les biomarqueurs comme l'HbA1c et les modèles expérimentaux de résistance à l'insuline permettent de relier la compréhension moléculaire aux stratégies thérapeutiques et de prévention. ## Cartes ### Quels sont les deux défauts principaux du diabète de type 2 ? Une résistance à l'insuline des tissus cibles et une sécrétion d'insuline insuffisante par les cellules bêta. ### Quel est le transporteur de glucose insulino-dépendant ? GLUT4, présent dans le muscle squelettique et le tissu adipeux, qui migre vers la membrane sous l'effet de l'insuline. ### Quelle voie intracellulaire relie le récepteur de l'insuline à GLUT4 ? Récepteur tyrosine kinase, protéines IRS, PI3K, puis Akt qui déclenche la translocation de GLUT4. ### Quel est l'effet de l'insuline sur le foie ? Elle stimule la synthèse de glycogène et inhibe la néoglucogenèse et la glycogénolyse, abaissant la production hépatique de glucose. ### Qu'est-ce que la résistance à l'insuline ? Une réponse biologique diminuée à une concentration donnée d'insuline, notamment dans le foie, le muscle et le tissu adipeux. ### Comment l'excès de tissu adipeux viscéral favorise-t-il la résistance à l'insuline ? Par la libération d'acides gras libres et de cytokines pro-inflammatoires comme le TNF et l'IL-6, qui perturbent la signalisation de l'insuline. ### Qu'est-ce que la lipotoxicité ? L'effet délétère de l'accumulation de lipides ou de leurs dérivés dans des tissus non adipeux (foie, muscle, cellules bêta), qui altère leur fonction. ### Quel est le rôle de la compensation des cellules bêta ? Elle maintient une glycémie normale au début de la maladie grâce à une hyperinsulinémie ; lorsqu'elle est dépassée, l'hyperglycémie apparaît. ### Qu'est-ce que la glucotoxicité ? L'effet néfaste d'une hyperglycémie chronique sur la sécrétion et la survie des cellules bêta. ### Quelles sont les complications microvasculaires du diabète ? Rétinopathie, néphropathie et neuropathie. ### Quelles sont les complications macrovasculaires ? Maladie coronarienne, accident vasculaire cérébral et artériopathie des membres inférieurs, liées à une athérosclérose accélérée. ### Que mesure l'HbA1c ? La proportion d'hémoglobine glyquée, qui reflète la glycémie moyenne des deux à trois mois précédents. ### Pourquoi l'HbA1c est-elle moins fiable en cas d'anémie hémolytique ? Parce que la durée de vie raccourcie des érythrocytes réduit leur exposition au glucose et sous-estime la glycémie moyenne. ## Glossaire - **IRS** : Substrat du récepteur de l'insuline, protéine d'échafaudage phosphorylée par le récepteur qui recrute la PI3K. - **GLUT4** : Transporteur de glucose régulé par l'insuline, qui se déplace de vésicules intracellulaires vers la membrane plasmique. - **Néoglucogenèse** : Synthèse hépatique de glucose à partir de précurseurs non glucidiques comme le lactate et les acides aminés. - **Hyperinsulinémie compensatrice** : Augmentation de la sécrétion d'insuline destinée à compenser une résistance, observée avant l'apparition de l'hyperglycémie. - **HbA1c** : Hémoglobine glyquée, marqueur de la glycémie moyenne sur plusieurs semaines utilisé pour le suivi du diabète. - **Produits de glycation avancée** : Composés formés par la glycation non enzymatique de protéines et de lipides, qui altèrent leur fonction et activent des récepteurs pro-inflammatoires. - **Amyloïde d'îlot** : Dépôt fibrillaire d'amyline dans les îlots de Langerhans, associé à la perte de cellules bêta dans le diabète de type 2. - **Néphropathie diabétique** : Atteinte rénale liée à la microangiopathie glomérulaire, avec albuminurie puis diminution du débit de filtration glomérulaire. https://ruvy.ch/decks/-P5CXvXmMODQPWc4iuhL