Synucléinopathies : alpha-synucléine, Parkinson et corps de Lewy

Neurosciences cliniques · Master 1

Agrégation d'alpha-synucléine, stades de Braak parkinsoniens, démence à corps de Lewy et MSA.

Introduction

Les synucléinopathies regroupent des maladies neurodégénératives caractérisées par l'agrégation anormale de l'alpha-synucléine, une protéine présynaptique abondante qui participe à la régulation des vésicules synaptiques. La maladie de Parkinson, la démence à corps de Lewy et l'atrophie multisystématisée (MSA) en sont les principales représentantes. Elles diffèrent par la localisation des inclusions : neuronales dans les deux premières (corps et neurites de Lewy), oligodendrogliales dans la MSA.

Dans la maladie de Parkinson, la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire compacte provoque le syndrome moteur, mais la pathologie débute bien plus tôt et plus largement : le modèle de Braak décrit une progression ascendante depuis le tronc cérébral inférieur et le système olfactif vers le mésencéphale puis le cortex. Cela explique les symptômes non moteurs précoces comme la constipation, l'hyposmie ou le trouble du comportement en sommeil paradoxal.

Les avancées récentes portent sur la génétique (SNCA, LRRK2, GBA) et sur des biomarqueurs permettant un diagnostic biologique, notamment les tests d'amplification de graines d'alpha-synucléine. Ce deck se concentre sur la pathologie et le diagnostic, et non sur la pharmacologie dopaminergique traitée ailleurs.

Objectifs d'apprentissage

Décrire le rôle physiologique et l'agrégation pathologique de l'alpha-synucléine
Situer les étapes de la progression de Braak dans la maladie de Parkinson
Distinguer maladie de Parkinson, démence à corps de Lewy et atrophie multisystématisée
Citer les principaux gènes associés (SNCA, LRRK2, GBA, PRKN, PINK1)
Interpréter les biomarqueurs: DaTscan et tests d'amplification de graines

Concepts clés

Alpha-synucléine et corps de Lewy: L'alpha-synucléine, codée par SNCA, est une protéine présynaptique qui, sous sa forme pathologique riche en feuillets bêta et phosphorylée, s'agrège en fibrilles puis en corps de Lewy (dans les corps cellulaires) et neurites de Lewy. Ces agrégats peuvent se propager de cellule à cellule selon un mécanisme de type prion, ce qui sous-tend la progression anatomique.
Progression de Braak: Selon Braak, la pathologie de Lewy débute dans le noyau moteur dorsal du nerf vague et le bulbe olfactif (stade 1), gagne le tronc cérébral inférieur (stade 2), atteint la substance noire (stade 3), puis le mésolimbique et le cortex temporal (stade 4) et enfin le néocortex (stades 5-6). Ce schéma, utile mais non universel, explique les signes prodromiques non moteurs.
Formes génétiques: Des duplications ou mutations de SNCA causent des formes autosomiques dominantes. LRRK2 est la cause monogénique dominante la plus fréquente, GBA (glucocérébrosidase) constitue un important facteur de risque, et PRKN, PINK1, DJ-1 sont associés à des formes récessives à début précoce touchant la mitophagie.
Démence à corps de Lewy et règle de l'année: La démence à corps de Lewy associe fluctuations cognitives, hallucinations visuelles bien formées, syndrome parkinsonien et trouble du comportement en sommeil paradoxal. Par convention, si la démence précède ou apparaît dans l'année suivant le syndrome parkinsonien, on parle de démence à corps de Lewy ; au-delà, de démence associée à la maladie de Parkinson.
Atrophie multisystématisée et biomarqueurs: La MSA se distingue par des inclusions cytoplasmiques gliales oligodendrogliales d'alpha-synucléine, une dysautonomie sévère et un syndrome parkinsonien ou cérébelleux rapidement progressif et peu sensible à la lévodopa. Le DaTscan montre un déficit présynaptique dopaminergique mais ne distingue pas ces entités ; les tests d'amplification de graines (RT-QuIC) détectent l'alpha-synucléine agrégée dans le LCR.

Conclusion

Les synucléinopathies partagent un mécanisme commun, l'agrégation et la propagation de l'alpha-synucléine, mais se distinguent par la topographie des lésions, la clinique et l'évolution. La maladie de Parkinson, la démence à corps de Lewy et la MSA représentent trois façons pour une même protéine de dérégler le cerveau.

Les progrès en génétique et en biomarqueurs (DaTscan, RT-QuIC) rapprochent le diagnostic d'une définition biologique, condition essentielle pour inclure précocement des patients dans des essais de thérapies modifiant la maladie.

Cartes

Quel gène code l'alpha-synucléine ?: SNCA, dont les duplications ou mutations ponctuelles causent des formes familiales de maladie de Parkinson.
Qu'est-ce qu'un corps de Lewy ?: Une inclusion intraneuronale arrondie riche en alpha-synucléine agrégée et en autres protéines.
Quelle zone du cerveau dégénère principalement dans la maladie de Parkinson ?: La pars compacta de la substance noire, dont la perte de neurones dopaminergiques appauvrit le striatum.
Où débute la pathologie de Lewy selon Braak ?: Dans le noyau moteur dorsal du nerf vague (bulbe) et le bulbe olfactif.
Quels signes non moteurs précèdent souvent le syndrome moteur ?: Hyposmie, constipation, dépression et trouble du comportement en sommeil paradoxal.
Qu'est-ce que le trouble du comportement en sommeil paradoxal (RBD) ?: Une perte de l'atonie musculaire du sommeil paradoxal avec mise en acte des rêves, très prédictive d'une synucléinopathie.
Quelle est la règle de l'année ?: Démence apparaissant avant ou dans l'année qui suit le parkinsonisme : démence à corps de Lewy ; plus tard : démence de la maladie de Parkinson.
Quelle est la cause monogénique dominante la plus fréquente de Parkinson ?: Les mutations de LRRK2.
Quel gène est un facteur de risque majeur lié à une maladie lysosomale ?: GBA, codant la glucocérébrosidase ; ses variants augmentent le risque de Parkinson.
Où se trouvent les inclusions de la MSA ?: Dans les oligodendrocytes (inclusions cytoplasmiques gliales).
Que mesure le DaTscan ?: La densité des transporteurs de la dopamine présynaptiques striataux par SPECT, réduite dans les syndromes parkinsoniens dégénératifs.
Que détecte le test RT-QuIC dans le LCR ?: Des graines d'alpha-synucléine agrégée, par amplification in vitro, avec une bonne sensibilité pour les synucléinopathies à corps de Lewy.

Glossaire

Alpha-synucléine: Protéine présynaptique intervenant dans le trafic des vésicules, dont l'agrégation est au cœur des synucléinopathies.
Neurite de Lewy: Inclusion d'alpha-synucléine dans les prolongements neuronaux, dendrites ou axones.
Parkinsonisme: Syndrome clinique associant bradykinésie, rigidité et tremblement de repos ou instabilité posturale, quelle qu'en soit la cause.
Dysautonomie: Atteinte du système nerveux autonome avec hypotension orthostatique, troubles urinaires ou digestifs.
Mitophagie: Élimination sélective des mitochondries endommagées, voie impliquant PINK1 et Parkin.
Propagation de type prion: Hypothèse selon laquelle des agrégats mal repliés se transmettent de cellule à cellule en induisant le mauvais repliement de la protéine native.