# Démences frontotemporales et SLA : TDP-43 et C9orf72

Neurosciences cliniques · Master 2

> Continuum DFT-SLA : variantes cliniques, protéinopathies TDP-43/tau/FUS et expansion C9orf72.

## Introduction

Les démences frontotemporales (DFT) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA) étaient jadis considérées comme des maladies séparées. La découverte de l'expansion hexanucléotidique du gène C9orf72 et du rôle central de la protéine TDP-43 a montré qu'elles forment un continuum clinique, génétique et neuropathologique : un même patient ou une même famille peut présenter une DFT, une SLA ou les deux.

Les DFT sont une cause importante de démence avant 65 ans. Elles se présentent sous la forme comportementale (désinhibition, apathie, perte d'empathie, hyperoralité) ou sous la forme d'aphasies progressives primaires (variantes sémantique et non fluente/agrammatique). La SLA, elle, associe atteinte du motoneurone central et périphérique et mène à une insuffisance respiratoire, avec une médiane de survie de quelques années.

Sur le plan thérapeutique, le riluzole ralentit modestement l'évolution et l'oligonucléotide antisens tofersen cible les formes liées à SOD1, première démonstration d'une thérapie génique dans la SLA. Ce deck, de niveau Master avancé, relie génétique, pathologie des protéines et clinique.

## Objectifs d'apprentissage

- Décrire les variantes cliniques de la DFT et leur topographie lésionnelle
- Identifier les protéinopathies sous-jacentes: tau, TDP-43 et FUS
- Expliquer les mécanismes toxiques de l'expansion GGGGCC de C9orf72
- Citer les critères cliniques de la SLA et les gènes SOD1, TARDBP, FUS
- Situer riluzole et tofersen dans la stratégie thérapeutique

## Concepts clés

- **Variantes cliniques de la DFT** : La variante comportementale (bvFTD) touche surtout les cortex frontal et insulaire antérieur. L'aphasie primaire progressive sémantique, avec atteinte temporale antérieure, entraîne une perte du sens des mots ; la variante non fluente/agrammatique, centrée sur le gyrus frontal inférieur gauche, produit un discours laborieux et agrammatique.
- **Protéinopathies sous-jacentes** : Environ la moitié des DFT présentent des inclusions de tau (maladie de Pick, mutations MAPT), l'autre moitié des inclusions de TDP-43 (mutations GRN, C9orf72) et plus rarement de FUS. TDP-43, protéine de liaison à l'ARN normalement nucléaire, est mal localisée dans le cytoplasme et agrégée dans la quasi-totalité des SLA.
- **Expansion GGGGCC de C9orf72** : L'expansion de répétitions hexanucléotidiques GGGGCC dans C9orf72 est la cause génétique la plus fréquente de DFT et de SLA familiales. Elle agit par perte de fonction de la protéine, toxicité de l'ARN formant des foyers séquestrant des protéines de liaison à l'ARN, et production de peptides dipeptidiques répétés par traduction non conventionnelle.
- **Critères de la SLA** : Le diagnostic repose sur l'association d'une atteinte du motoneurone périphérique (amyotrophie, fasciculations) et central (réflexes vifs, signe de Babinski), d'extension progressive à plusieurs régions, confirmée par l'électroneuromyogramme (ENMG) et l'exclusion de diagnostics différentiels. Des gènes comme SOD1, TARDBP et FUS sont impliqués dans des formes familiales.
- **Thérapeutiques** : Le riluzole, anti-glutamatergique, prolonge modestement la survie ; un autre agent comme l'édaravone peut être discuté. Le tofersen, oligonucléotide antisens administré par voie intrathécale, diminue la synthèse de la protéine SOD1 mutée et cible spécifiquement les formes SOD1-SLA, avec une prise en charge multidisciplinaire (ventilation, nutrition) essentielle.

## Conclusion

Le continuum DFT-SLA illustre comment une même cascade moléculaire, centrée sur TDP-43 et sur des anomalies de l'ARN, peut produire des syndromes cliniques très différents selon les régions atteintes. C9orf72 en est l'exemple emblématique.

La génétique ouvre des thérapies ciblées comme le tofersen pour SOD1, mais la majorité des patients reste sans traitement modificateur, d'où l'importance d'une prise en charge multidisciplinaire et du conseil génétique.

## Cartes

### Que désigne le continuum DFT-SLA ?

Le recouvrement clinique, génétique et neuropathologique des démences frontotemporales et de la sclérose latérale amyotrophique, avec un patient pouvant présenter les deux syndromes.

### Quel est le signe cardinal de la variante comportementale de la DFT ?

Des changements précoces de comportement: désinhibition, apathie, perte d'empathie, comportements stéréotypés et hyperoralité.

### Quelle zone est atteinte dans la variante sémantique ?

Le pôle temporal antérieur, avec perte de la connaissance des concepts et des mots.

### Quelle zone est atteinte dans la variante non fluente/agrammatique ?

Le gyrus frontal inférieur gauche et l'insula antérieure gauche.

### Quelles sont les trois grandes protéines agrégées dans la DFT ?

Tau, TDP-43 et FUS.

### Quelle est la localisation normale de TDP-43 ?

Le noyau; dans la SLA, elle est délocalisée dans le cytoplasme et forme des inclusions.

### Quel gène est le plus souvent muté dans la DFT/SLA familiale ?

C9orf72, par expansion de répétitions GGGGCC.

### Quels sont les mécanismes toxiques de l'expansion C9orf72 ?

Perte de fonction de la protéine, toxicité de l'ARN en foyers nucléaires et protéines dipeptidiques répétées produites par traduction RAN.

### Quel gène muté cause une DFT avec TDP-43 et une haploinsuffisance de progranuline ?

GRN.

### Quel gène code la protéine tau et cause des DFT-tau familiales ?

MAPT.

### Quel est le signe d'atteinte du motoneurone périphérique ?

Amyotrophie, fasciculations et faiblesse flasque.

### Quel signe indique l'atteinte du motoneurone central ?

Spasticité, hyperréflexie et signe de Babinski.

### Que fait le tofersen ?

C'est un oligonucléotide antisens intrathécal qui réduit la production de SOD1 mutée dans les SLA liées à SOD1.

## Glossaire

- **TDP-43** : Protéine nucléaire de liaison à l'ARN codée par TARDBP, dont l'agrégation cytoplasmique est la signature de la SLA et de nombreuses DFT.
- **Motoneurone** : Neurone moteur: supérieur (cortex et voie corticospinale) ou inférieur (corne antérieure et nerfs périphériques).
- **Traduction RAN** : Traduction non conventionnelle de répétitions sans codon d'initiation, produisant des peptides dipeptidiques toxiques.
- **Haploinsuffisance** : Situation où un seul allèle fonctionnel ne suffit pas à produire assez de protéine.
- **Aphasie primaire progressive** : Syndrome neurodégénératif où le trouble du langage est le symptôme dominant pendant au moins deux ans.
- **Oligonucléotide antisens** : Brin court d'acide nucléique qui se lie à un ARN messager cible pour moduler son expression.

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