# Maladie d'Alzheimer : cascade amyloïde, tau et biomarqueurs

Neurosciences cliniques · Master 1

> Physiopathologie amyloïde et tau de la maladie d'Alzheimer, stades de Braak et biomarqueurs.

## Introduction

La maladie d'Alzheimer est la cause la plus fréquente de démence dans les pays occidentaux, Suisse comprise. Elle se définit sur le plan neuropathologique par deux lésions caractéristiques : les plaques extracellulaires composées de peptide amyloïde-bêta (Aβ) et les enchevêtrements neurofibrillaires intraneuronaux formés de protéine tau hyperphosphorylée. Ces lésions s'accompagnent d'une perte synaptique et neuronale, d'une neuroinflammation gliale et d'une atrophie progressive débutant dans le lobe temporal médian.

L'hypothèse de la cascade amyloïde place la production et l'agrégation de l'Aβ, issu du clivage de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) par les sécrétases bêta et gamma, au début de la chaîne pathogène. Elle est étayée par les formes génétiques précoces (mutations de APP, PSEN1 et PSEN2). La pathologie tau, elle, suit une progression hiérarchisée décrite par les stades de Braak et corrèle mieux que l'amyloïde avec la sévérité clinique.

Le diagnostic a basculé d'une définition purement clinique vers une définition biologique : dosages dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), TEP amyloïde et tau, et désormais marqueurs plasmatiques comme la p-tau. Ce deck articule ces mécanismes et ces outils, ainsi que la logique des anticorps anti-amyloïde, afin de lire un dossier de consultation mémoire en centre universitaire (CHUV, HUG).

## Objectifs d'apprentissage

- Décrire la production de l'Aβ à partir de l'APP et le rôle des sécrétases
- Distinguer plaques amyloïdes et enchevêtrements tau et situer leur progression selon Braak
- Expliquer le rôle des gènes APP, PSEN1, PSEN2 et de l'allèle APOE ε4
- Interpréter un profil de biomarqueurs LCR et d'imagerie moléculaire
- Discuter la place et les limites des anticorps anti-amyloïde

## Concepts clés

- **Traitement amyloïdogène de l'APP** : L'APP est clivée soit par l'alpha-sécrétase (voie non amyloïdogène), soit par la bêta-sécrétase (BACE1) puis la gamma-sécrétase (voie amyloïdogène) qui libère l'Aβ40 et l'Aβ42. L'Aβ42, plus hydrophobe, s'agrège plus facilement en oligomères puis en plaques ; les oligomères solubles sont considérés comme particulièrement synaptotoxiques.
- **Pathologie tau et stades de Braak** : Tau, normalement associée aux microtubules, est hyperphosphorylée, se détache et s'agrège en enchevêtrements neurofibrillaires. Les stades de Braak vont de I-II (cortex entorhinal et transentorhinal) à III-IV (système limbique, hippocampe) puis V-VI (néocortex associatif puis primaire), ce qui explique l'évolution des troubles de la mémoire épisodique vers des atteintes multi-domaines.
- **Génétique de la maladie** : Les formes autosomiques dominantes à début précoce sont dues à des mutations de APP, PSEN1 (sous-unité catalytique de la gamma-sécrétase) ou PSEN2, qui augmentent la production d'Aβ42 ou le rapport Aβ42/Aβ40. L'allèle APOE ε4 est le principal facteur de risque génétique des formes tardives, de manière dose-dépendante, sans être ni nécessaire ni suffisant.
- **Biomarqueurs diagnostiques** : Dans le LCR, la maladie d'Alzheimer associe un Aβ42 (ou un rapport Aβ42/40) abaissé à une tau totale et une tau phosphorylée augmentées. La TEP amyloïde visualise les plaques, la TEP tau les enchevêtrements, et les dosages plasmatiques de p-tau offrent une alternative moins invasive en cours de validation clinique.
- **Immunothérapies anti-amyloïde** : Des anticorps monoclonaux ciblant les formes agrégées de l'Aβ (par exemple le lécanemab ou le donanemab) éliminent les plaques et ralentissent modestement le déclin dans les stades précoces. Ils exigent une confirmation biologique de la pathologie et une surveillance IRM en raison des anomalies d'imagerie liées à l'amyloïde (ARIA), dont les œdèmes et microhémorragies.

## Conclusion

La maladie d'Alzheimer se comprend comme une cascade où l'Aβ, la tau pathologique, la neuroinflammation et la perte synaptique interagissent sur des décennies, bien avant la démence. Les formes génétiques ont validé le rôle initiateur de l'amyloïde, tandis que la progression tau rend compte de la clinique.

Le diagnostic repose désormais sur des biomarqueurs (LCR, TEP, plasma) lus en regard du tableau clinique. Les immunothérapies anti-amyloïde ouvrent une ère de traitement modifiant la maladie, mais avec un bénéfice modeste, des risques d'ARIA et des exigences de sélection qui imposent une prise en charge en centre spécialisé.

## Cartes

### De quelle protéine dérive le peptide Aβ ?

De la protéine précurseur de l'amyloïde (APP), protéine transmembranaire clivée successivement par la bêta-sécrétase (BACE1) puis la gamma-sécrétase.

### Quelle isoforme de l'Aβ s'agrège le plus facilement ?

L'Aβ42, plus longue et plus hydrophobe que l'Aβ40, qui forme plus aisément oligomères et plaques.

### Qu'est-ce qu'un enchevêtrement neurofibrillaire ?

Un agrégat intraneuronal de protéine tau hyperphosphorylée sous forme de filaments hélicoïdaux appariés.

### Où débute la pathologie tau selon Braak ?

Dans le cortex transentorhinal et entorhinal (stades I-II), avant d'atteindre l'hippocampe puis le néocortex.

### Quels gènes causent les formes familiales précoces ?

APP, PSEN1 et PSEN2, avec transmission autosomique dominante.

### Que représente l'allèle APOE ε4 ?

Le principal facteur de risque génétique de la forme tardive, qui augmente le risque de manière dose-dépendante sans déterminer à lui seul la maladie.

### Quel profil LCR est typique de la maladie d'Alzheimer ?

Aβ42 (ou rapport Aβ42/40) diminué, tau totale et tau phosphorylée augmentées.

### Pourquoi l'Aβ42 diminue-t-il dans le LCR alors que les plaques se forment ?

Parce que le peptide est séquestré dans les plaques cérébrales et donc moins présent sous forme soluble dans le LCR.

### Quel examen visualise directement les plaques amyloïdes in vivo ?

La TEP amyloïde, qui utilise un traceur se fixant sur les dépôts d'Aβ fibrillaire.

### Quelle structure s'atrophie précocement à l'IRM ?

L'hippocampe et le cortex entorhinal, au sein du lobe temporal médian.

### Quel est le risque spécifique des anticorps anti-amyloïde ?

Les ARIA (anomalies d'imagerie liées à l'amyloïde), œdèmes (ARIA-E) ou microhémorragies (ARIA-H), plus fréquents chez les porteurs d'APOE ε4.

### Quelle différence entre une démence et une maladie d'Alzheimer ?

La démence est un syndrome clinique (trouble neurocognitif majeur) ; la maladie d'Alzheimer en est une cause biologiquement définie, qui peut aussi se manifester au stade léger ou prodromique.

### Quels traitements symptomatiques sont disponibles ?

Les inhibiteurs de la cholinestérase (par exemple le donépézil) et la mémantine, antagoniste des récepteurs NMDA, qui améliorent modestement les symptômes sans modifier l'évolution.

## Glossaire

- **Peptide amyloïde-bêta (Aβ)** : Fragment de 38 à 43 acides aminés issu du clivage de l'APP, dont l'agrégation forme les plaques séniles.
- **Gamma-sécrétase** : Complexe protéasique intramembranaire dont PSEN1 est la sous-unité catalytique, responsable du clivage final de l'APP en Aβ.
- **Protéine tau** : Protéine associée aux microtubules qui stabilise le cytosquelette axonal ; hyperphosphorylée, elle perd cette fonction et s'agrège.
- **Stades de Braak** : Classification neuropathologique en six stades de la progression topographique des enchevêtrements neurofibrillaires.
- **APOE ε4** : Variant allélique du gène de l'apolipoprotéine E associé à un risque accru de maladie d'Alzheimer tardive.
- **ARIA** : Anomalies d'imagerie liées à l'amyloïde : œdème (ARIA-E) ou dépôts hémosidériniques (ARIA-H) observés sous anticorps anti-amyloïde.
- **Trouble neurocognitif léger** : Déclin cognitif acquis dépassant le vieillissement normal sans retentissement majeur sur l'autonomie ; stade où une maladie d'Alzheimer peut être identifiée.

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