Transmission mendélienne : arbres généalogiques et risque de récurrence

Médecine humaine · Bachelor 2

Modes de transmission autosomiques, liés à l'X et mitochondrial, et calcul des risques.

Introduction

Les maladies monogéniques sont causées par des variants d'un seul gène et se transmettent selon les lois de Mendel. La lecture d'un arbre généalogique, outil de base de l'anamnèse génétique, permet de déterminer le mode de transmission le plus probable : autosomique dominant, autosomique récessif, lié à l'X récessif ou dominant, ou hérédité mitochondriale d'origine maternelle.

Chaque mode a une signature : la transmission verticale et l'atteinte des deux sexes dans le mode autosomique dominant, la fratrie atteinte avec parents sains et parfois consanguins dans le mode autosomique récessif, l'atteinte prédominante des garçons et l'absence de transmission père-fils dans le mode lié à l'X récessif. Ces règles sont nuancées par la pénétrance incomplète, l'expressivité variable, les néomutations et les mosaïques.

Le calcul du risque de récurrence est une compétence centrale du conseil génétique : il fournit aux couples une information chiffrée sur la probabilité d'avoir un enfant atteint, point de départ d'une discussion non directive sur les options.

Objectifs d'apprentissage

Reconnaître les signatures des modes de transmission sur un arbre généalogique
Calculer un risque de récurrence simple pour chaque mode
Expliquer pénétrance, expressivité variable et néomutation
Illustrer chaque mode par un exemple clinique
Décrire les particularités de l'hérédité mitochondriale

Concepts clés

Transmission autosomique dominante: Un seul allèle muté suffit pour exprimer la maladie. L'atteinte est verticale, touche les deux sexes et un parent atteint hétérozygote transmet l'allèle à chaque enfant avec une probabilité de 1 sur 2. Exemples : maladie de Huntington, syndrome de Marfan, hypercholestérolémie familiale.
Transmission autosomique récessive: La maladie n'apparaît que chez les homozygotes ou hétérozygotes composites. Deux parents porteurs sains ont, à chaque grossesse, un risque de 1 sur 4 d'avoir un enfant atteint, de 1 sur 2 d'avoir un enfant porteur sain. La consanguinité augmente la probabilité. Exemples : mucoviscidose, drépanocytose.
Transmission liée à l'X: Dans le mode récessif, les garçons hémizygotes sont atteints, les filles conductrices ont souvent un phénotype absent ou atténué, et il n'y a pas de transmission père-fils. Une conductrice a un risque de 1 sur 2 de transmettre l'allèle à chaque enfant. Exemples : hémophilie A, dystrophie musculaire de Duchenne.
Hérédité mitochondriale et modulateurs: L'ADN mitochondrial est transmis par la mère à tous ses enfants, tandis qu'un père atteint ne transmet pas la maladie. L'hétéroplasmie explique la variabilité d'expression. Pour les maladies nucléaires, la pénétrance incomplète et l'expressivité variable nuancent la lecture mendélienne.

Conclusion

La lecture des arbres généalogiques et le calcul des risques constituent les fondations de la génétique clinique. Chaque mode de transmission a sa signature, mais la pénétrance incomplète, l'expressivité variable et les néomutations imposent de nuancer les conclusions.

Ces notions sont indispensables pour informer correctement les familles : le chiffre de risque doit toujours s'accompagner d'une explication claire et d'un accompagnement respectueux de l'autonomie des consultants.

Cartes

Quel est le risque de transmission d'une maladie autosomique dominante par un parent hétérozygote ?: 1 sur 2 (50 %) pour chaque enfant, quel que soit le sexe.
Quel est le risque de récurrence pour deux parents porteurs d'une maladie autosomique récessive ?: 1 sur 4 (25 %) à chaque grossesse d'avoir un enfant atteint.
Quel est le risque qu'un enfant non atteint de parents porteurs soit lui-même porteur ?: 2 sur 3, car l'enfant sain a deux chances sur trois d'être hétérozygote.
Citez deux maladies autosomiques dominantes.: Maladie de Huntington, syndrome de Marfan, hypercholestérolémie familiale, neurofibromatose de type 1.
Citez deux maladies autosomiques récessives.: Mucoviscidose, drépanocytose, phénylcétonurie, thalassémies.
Quelle est la particularité de la transmission liée à l'X récessive ?: Les garçons sont atteints, les filles sont conductrices, et il n'y a pas de transmission de père à fils.
Quel est le risque pour le fils d'une conductrice d'hémophilie A ?: 1 sur 2 d'être atteint ; chaque fille a 1 sur 2 d'être conductrice.
Qu'est-ce que la pénétrance ?: La proportion de porteurs d'un génotype qui expriment le phénotype.
Qu'est-ce que l'expressivité variable ?: La variation de la sévérité ou des manifestations du phénotype entre porteurs du même variant.
Comment se transmet l'ADN mitochondrial ?: Par la mère, à tous ses enfants ; un père atteint ne transmet pas sa maladie mitochondriale.
Qu'est-ce qu'une néomutation ?: Une mutation apparue de novo chez l'individu, absente chez ses deux parents.
Pourquoi la consanguinité augmente-t-elle le risque de maladies récessives ?: Les apparentés partagent des allèles hérités d'un ancêtre commun, ce qui augmente la probabilité que les deux parents portent le même variant récessif.

Glossaire

Allèle: Version d'un gène à un locus donné.
Hétérozygote: Individu possédant deux allèles différents à un locus.
Hémizygote: Individu porteur d'un seul exemplaire d'un gène, typiquement un garçon pour un gène lié à l'X.
Pénétrance: Probabilité qu'un porteur du génotype exprime le phénotype.
Expressivité: Degré de sévérité du phénotype chez les porteurs.
Hétéroplasmie: Coexistence dans une cellule d'ADN mitochondrial normal et muté.
Arbre généalogique: Représentation graphique des liens de parenté et des individus atteints dans une famille.
Propositus: Premier individu atteint amenant une famille à l'attention du généticien.