Antifongiques : classes, mécanismes d'action et résistance

Microbiologie & immunologie · Master 2

Azolés, polyènes, échinocandines, flucytosine et allylamines : cibles, pharmacologie, toxicité.

Introduction

Les champignons étant des eucaryotes, la différence entre cellule fongique et cellule humaine est plus mince que celle entre bactérie et humain, ce qui limite le nombre de cibles thérapeutiques sélectives et explique la toxicité fréquente des antifongiques. Les trois cibles principales sont la membrane plasmique (ergostérol), la paroi ((1,3)-β-D-glucane) et les acides nucléiques (flucytosine).

Le paysage de la résistance se modifie : émergence de Candida auris multirésistant, résistance aux azolés d'Aspergillus fumigatus favorisée par les fongicides agricoles, dermatophytes résistants à la terbinafine. La gestion rationnelle des antifongiques (stewardship) est ainsi devenue un volet des programmes de bon usage des anti-infectieux dans les hôpitaux suisses.

Ce deck de niveau Master examine les classes, leurs mécanismes, les interactions médicamenteuses des azolés par le cytochrome P450 et les mécanismes moléculaires de la résistance.

Objectifs d'apprentissage

Associer chaque classe d'antifongique à sa cible cellulaire
Anticiper les interactions médicamenteuses des azolés
Expliquer les mécanismes moléculaires de résistance aux azolés et aux échinocandines
Justifier l'usage rationnel des antifongiques

Concepts clés

Polyènes: L'amphotéricine B se lie à l'ergostérol de la membrane fongique et forme des pores qui provoquent la fuite d'ions ; sa néphrotoxicité est réduite par les formulations lipidiques.
Azolés: Fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole et isavuconazole inhibent la lanostérol 14-α-déméthylase (Erg11/CYP51), bloquant la synthèse de l'ergostérol ; ils inhibent aussi des CYP humains.
Échinocandines: Caspofungine, micafungine et anidulafungine inhibent la (1,3)-β-D-glucane synthase (sous-unité Fks1), fragilisant la paroi ; elles sont fongicides sur Candida et fongistatiques sur Aspergillus.
Flucytosine: Convertie en 5-fluorouracile par la cytosine désaminase fongique, elle perturbe la synthèse d'ARN et d'ADN ; elle est toujours associée à un autre antifongique pour éviter les résistances.
Mécanismes de résistance: Mutation ou surexpression de ERG11, pompes d'efflux (CDR1, CDR2, MDR1) pour les azolés ; mutations des gènes FKS pour les échinocandines ; mutations de TR34/L98H chez A. fumigatus.

Conclusion

La connaissance des cibles, de la pharmacocinétique et des mécanismes de résistance guide un usage rationnel des antifongiques, essentiel face à l'émergence de souches multirésistantes.

Cartes

Quelle est la cible des azolés ?: La lanostérol 14-α-déméthylase (CYP51/Erg11), enzyme de la biosynthèse de l'ergostérol.
Comment agit l'amphotéricine B ?: Elle se fixe à l'ergostérol et crée des pores dans la membrane, entraînant la fuite de cations et la mort cellulaire.
Quelle est la cible des échinocandines ?: La (1,3)-β-D-glucane synthase, enzyme de synthèse du glucane pariétal.
Pourquoi les azolés posent-ils des problèmes d'interactions ?: Ils inhibent des cytochromes P450 hépatiques (notamment CYP3A4), augmentant les concentrations de nombreux médicaments.
Pourquoi la flucytosine n'est-elle jamais utilisée seule ?: Des résistances apparaissent très rapidement sous monothérapie ; elle est associée à l'amphotéricine B ou à un azolé.
Quel est le mécanisme d'efflux dans la résistance aux azolés ?: La surexpression de transporteurs ABC (CDR1, CDR2) ou de la pompe MFS MDR1 expulse l'azolé hors de la cellule fongique.
Quelle mutation est associée à la résistance azolée d'A. fumigatus d'origine environnementale ?: Les altérations de cyp51A telles que TR34/L98H, sélectionnées par l'usage de fongicides azolés en agriculture.
Quelle toxicité majeure limite l'amphotéricine B conventionnelle ?: La néphrotoxicité, ainsi que des réactions liées à la perfusion ; les formes liposomales sont mieux tolérées.
Qu'est-ce que le stewardship antifongique ?: Un programme de bon usage visant à optimiser indication, dose, durée et désescalade des antifongiques.

Glossaire

Ergostérol: Stérol principal de la membrane fongique, équivalent du cholestérol humain, cible des polyènes et azolés.
CYP51: Enzyme fongique lanostérol 14-α-déméthylase, cible des azolés.
Fks1: Sous-unité catalytique de la glucane synthase ciblée par les échinocandines.
Pompe d'efflux: Transporteur membranaire expulsant des médicaments hors de la cellule.
Fongistatique: Qui inhibe la croissance fongique sans tuer le champignon.
Suivi pharmacologique: Dosage plasmatique d'un médicament pour ajuster sa dose.