Tolérance centrale et périphérique : AIRE et Treg

Microbiologie & immunologie · Bachelor 3

Sélection thymique, rôle d'AIRE, lymphocytes Treg FOXP3 et mécanismes de tolérance périphérique.

Introduction

Le répertoire de récepteurs engendré par la recombinaison V(D)J contient inévitablement des clones auto-réactifs. Pour éviter l'auto-immunité, plusieurs niveaux de tolérance éliminent ou contrôlent ces cellules. La tolérance centrale opère dans le thymus pour les lymphocytes T et dans la moelle osseuse pour les lymphocytes B ; la tolérance périphérique agit dans les tissus.

Dans le thymus, les cellules épithéliales médullaires exposent de nombreux antigènes tissulaires grâce au facteur de transcription AIRE (régulateur auto-immun). Les thymocytes dont le TCR lie trop fortement ces complexes peptide-CMH sont éliminés par sélection négative ou dévient vers la lignée Treg FOXP3+. Les mutations d'AIRE causent le syndrome APECED (polyendocrinopathie auto-immune), et celles de FOXP3 le syndrome IPEX.

En périphérie, l'anergie, la délétion, l'ignorance, la suppression par les Treg (via IL-10, TGF-β, IL-2 consommée, CTLA-4) et les points de contrôle PD-1 limitent les cellules auto-réactives qui ont échappé. La rupture de ces mécanismes, sous l'influence de facteurs génétiques et environnementaux, conduit à l'auto-immunité.

Objectifs d'apprentissage

Comparer tolérance centrale et périphérique
Expliquer la sélection positive et négative des thymocytes
Décrire le rôle d'AIRE et de FOXP3
Lister les mécanismes de tolérance périphérique

Concepts clés

Sélection thymique: Positive dans le cortex (reconnaissance du CMH propre avec affinité modérée), négative dans la médulla (élimination des thymocytes trop auto-réactifs).
AIRE: Facteur de transcription qui induit l'expression d'antigènes tissulaires restreints (insuline, thyroglobuline) dans l'épithélium médullaire thymique.
Treg: Lymphocytes CD4+ CD25+ FOXP3+ qui suppriment les réponses auto-réactives, naturels (thymiques) ou induits (périphériques).
Tolérance périphérique: Anergie par absence de costimulation, délétion par apoptose (Fas), ignorance, régulation, privilège immun (œil, testicule).

Conclusion

La prévention de l'auto-immunité repose sur des filtres successifs, centraux et périphériques. AIRE et FOXP3 en sont des éléments clés.

Leur défaillance conduit à des maladies graves.

Cartes

Où se déroule la tolérance centrale T ?: Dans le thymus (sélections positive et négative).
Que fait la sélection négative ?: Élimine ou dévie les thymocytes dont le TCR reconnaît trop fortement les auto-antigènes.
Quel est le rôle d'AIRE ?: Induire l'expression d'antigènes spécifiques de tissus dans l'épithélium thymique médullaire.
Quelle maladie résulte d'une mutation d'AIRE ?: L'APECED (APS-1) : candidose chronique, hypoparathyroïdie, insuffisance surrénalienne.
Quel gène est muté dans l'IPEX ?: FOXP3, avec perte des Treg : entéropathie, diabète, dermatite.
Que signifie anergie ?: État d'inactivation fonctionnelle d'un lymphocyte stimulé sans costimulation.
Comment les Treg suppriment-ils ?: IL-10, TGF-β, consommation d'IL-2, CTLA-4 qui prive les CPA de CD80/86.
Quelle molécule définit les Treg ?: Le facteur FOXP3 (avec CD25).
Comment les lymphocytes B auto-réactifs sont-ils contrôlés ?: Délétion clonale, édition du récepteur dans la moelle et anergie en périphérie.
Qu'est-ce que le privilège immun ?: Une protection de certains organes (œil, cerveau, testicule) par des barrières et des signaux immunosuppresseurs.

Glossaire

Sélection négative: Élimination des thymocytes auto-réactifs.
AIRE: Auto-Immune REgulator, facteur de transcription thymique.
FOXP3: Facteur de transcription maître des Treg.
Anergie: Inactivation d'un lymphocyte stimulé sans costimulation.
Treg: Lymphocyte T régulateur suppresseur.
Édition du récepteur: Réarrangement secondaire d'une chaîne légère pour changer la spécificité d'un B auto-réactif.