# Recombinaison V(D)J et diversité des récepteurs lymphocytaires

Microbiologie & immunologie · Bachelor 3

> Diversité des BCR et TCR par recombinaison somatique, RAG1/RAG2 et diversité jonctionnelle.

## Introduction

Le système immunitaire adaptatif doit reconnaître un nombre quasi illimité d'antigènes avec un génome de taille finie. Cette apparente contradiction est résolue par la recombinaison somatique : dans chaque lymphocyte en développement, des segments géniques V (variable), D (diversité) et J (jonction) sont assemblés de façon aléatoire pour former l'exon codant la région variable des immunoglobulines (BCR) et des récepteurs T (TCR).

Ce processus est catalysé par le complexe RAG1/RAG2, qui reconnaît des séquences signal de recombinaison (RSS) flanquant les segments, et par la voie de réparation de l'ADN non homologue (NHEJ). Il est complété par l'ajout aléatoire de nucléotides par la TdT et par la perte de nucléotides aux jonctions, ce qui multiplie encore la diversité. Les déficits en RAG ou en NHEJ provoquent des immunodéficiences combinées sévères (SCID), dépistées en Suisse dans le cadre du dépistage néonatal.

Ce deck présente les mécanismes moléculaires de la recombinaison, les sources de diversité et ses conséquences cliniques.

## Objectifs d'apprentissage

- Décrire l'organisation des loci des chaînes lourdes et légères d'immunoglobulines et des chaînes du TCR
- Expliquer le rôle de RAG1/RAG2, des séquences RSS et de la règle 12/23
- Distinguer diversité combinatoire, jonctionnelle et appariement des chaînes
- Expliquer le principe d'exclusion allélique
- Relier un défaut de recombinaison à un déficit immunitaire combiné sévère

## Concepts clés

- **Recombinaison somatique** : Réarrangement irréversible de segments V, D et J de l'ADN génomique dans chaque lymphocyte, produisant un exon variable unique par cellule.
- **RAG1/RAG2** : Endonucléase spécifique des lymphocytes qui coupe l'ADN aux séquences RSS et forme des épingles à cheveux terminales.
- **Diversité jonctionnelle** : Ajout de nucléotides P et N (TdT) et délétion aux jonctions, source principale de diversité dans la région CDR3.
- **Exclusion allélique** : Un lymphocyte n'exprime qu'un seul allèle de chaque chaîne, garantissant une spécificité unique par cellule.

## Conclusion

La recombinaison V(D)J transforme un nombre limité de segments en un répertoire de plus de 10^11 spécificités potentielles. Son caractère aléatoire impose des contrôles stricts : sélection centrale, exclusion allélique et réparation fidèle de l'ADN.

Les déficits de ce mécanisme, ainsi que sa dérégulation dans les translocations oncogéniques, illustrent le lien étroit entre immunologie et génétique.

## Cartes

### Quels segments géniques composent la chaîne lourde d'une immunoglobuline ?

Segments V, D et J (puis régions constantes C). Les chaînes légères κ et λ n'ont que V et J.

### Quelle enzyme initie la recombinaison V(D)J ?

Le complexe RAG1/RAG2, exprimé uniquement dans les lymphocytes immatures.

### Que dit la règle 12/23 ?

Le clivage n'est possible qu'entre un segment flanqué d'une RSS à espaceur de 12 pb et un segment flanqué d'une RSS à espaceur de 23 pb.

### Quel est le rôle de la TdT ?

La désoxynucléotidyl transférase terminale ajoute des nucléotides N aléatoires aux jonctions, augmentant la diversité jonctionnelle.

### Quelle région du récepteur est la plus variable ?

La région CDR3, qui correspond à la jonction V(D)J et contacte l'antigène.

### Quelle voie répare les cassures double brin après coupure par RAG ?

La jonction d'extrémités non homologues (NHEJ : Ku70/80, DNA-PKcs, Artemis, XRCC4, ligase IV).

### Qu'est-ce que l'exclusion allélique ?

Mécanisme garantissant qu'un seul allèle de la chaîne lourde (et une seule chaîne légère) est exprimé par lymphocyte B.

### Quelle est la conséquence d'une mutation hypomorphe de RAG1 ?

Un déficit immunitaire combiné sévère T-B- (SCID) ou le syndrome d'Omenn selon la mutation, avec absence ou réduction de lymphocytes matures.

### Les TCR subissent-ils l'hypermutation somatique ?

Non. Seuls les BCR en centre germinatif la subissent, ce qui évite l'auto-réactivité T acquise.

## Glossaire

- **RSS** : Séquence signal de recombinaison (heptamère, espaceur de 12 ou 23 pb, nonamère) reconnue par RAG.
- **CDR3** : Troisième région déterminant la complémentarité, située à la jonction V(D)J, la plus variable.
- **SCID** : Immunodéficience combinée sévère due à l'absence de lymphocytes T fonctionnels.
- **Nucléotides N** : Nucléotides ajoutés sans matrice par la TdT aux jonctions de segments.
- **Locus IGH** : Locus de la chaîne lourde des immunoglobulines (chromosome 14 humain).
- **Appariement combinatoire** : Association aléatoire d'une chaîne lourde et d'une chaîne légère (ou TCR α et β) pour former un récepteur.

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