Voie JAK-STAT et interférons : signalisation antivirale

Microbiologie & immunologie · Master 2

Voie JAK-STAT, interférons de types I, II et III et inhibiteurs de JAK en clinique.

Introduction

La voie JAK-STAT est le mécanisme principal de transduction du signal pour plus de cinquante cytokines et facteurs de croissance. Les récepteurs de cytokines de classe I et II n'ont pas d'activité enzymatique propre et s'associent à des kinases cytoplasmiques JAK (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2). Après fixation de la cytokine, les JAK se phosphorylent, phosphorylent le récepteur et recrutent les facteurs de transcription STAT, qui dimérisent et migrent vers le noyau.

Les interférons sont le paradigme de cette voie : l'IFN de type I (IFN-α, IFN-β) active STAT1-STAT2-IRF9 (complexe ISGF3) induisant des centaines de gènes stimulés par l'interféron (ISG) qui établissent un état antiviral. Des déficits de cette voie rendent sensible à des infections virales graves, tandis que son hyperactivation cause des maladies auto-immunes.

Ce deck de niveau Master 2 couvre la biochimie de la signalisation, les différents interférons et les inhibiteurs de JAK utilisés en clinique.

Objectifs d'apprentissage

Décrire les étapes de la voie JAK-STAT
Comparer les interférons de types I, II et III
Expliquer la formation du complexe ISGF3 et les ISG
Citer les inhibiteurs de JAK et leurs indications et risques

Concepts clés

Étapes de JAK-STAT: Liaison de la cytokine, rapprochement des chaînes du récepteur, transphosphorylation des JAK, phosphorylation du récepteur, recrutement et phosphorylation des STAT, dimérisation, translocation nucléaire, transcription.
Interféron de type I: IFN-α et IFN-β se lient au récepteur IFNAR1/IFNAR2, activent JAK1 et TYK2, puis le complexe ISGF3 (STAT1, STAT2, IRF9) induit les ISG antiviraux (PKR, OAS, Mx).
Interféron de type II: L'IFN-γ, produit par lymphocytes Th1, T CD8 et NK, se lie à IFNGR, active JAK1/JAK2 et des homodimères STAT1 (GAF) ; il active les macrophages.
Interféron de type III: Les IFN-λ agissent sur les épithéliums par IFNLR1/IL-10R2, assurant une défense antivirale locale aux muqueuses avec moins d'inflammation systémique.
Régulation négative: Les protéines SOCS (suppressors of cytokine signaling) et les phosphatases comme SHP-1 limitent l'activation de JAK-STAT.

Conclusion

La voie JAK-STAT est un nœud central de la signalisation immunitaire ; sa compréhension explique les défenses antivirales, les maladies auto-immunes et l'efficacité des inhibiteurs de JAK.

Cartes

Quelles sont les quatre JAK de mammifères ?: JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2.
Quel complexe est induit par l'IFN de type I ?: ISGF3, formé de STAT1, STAT2 et IRF9.
Quel récepteur reconnaît l'IFN-γ ?: IFNGR1/IFNGR2.
Quels gènes établissent l'état antiviral ?: Les gènes stimulés par l'interféron (ISG), comme PKR, OAS et Mx.
Quel rôle jouent les protéines SOCS ?: Elles inhibent la signalisation JAK-STAT par rétrocontrôle négatif.
Quelle cellule sécrète principalement l'IFN-α ?: Les cellules dendritiques plasmacytoïdes.
Quelle indication pour le tofacitinib ?: Polyarthrite rhumatoïde et autres maladies inflammatoires ; inhibiteur de JAK1/JAK3.
Quel risque des inhibiteurs de JAK ?: Infections (zona), thromboses, événements cardiovasculaires et anomalies lipidiques.

Glossaire

JAK: Janus kinase, tyrosine kinase associée aux récepteurs de cytokines.
STAT: Signal transducer and activator of transcription.
ISG: Gène stimulé par l'interféron.
ISGF3: Complexe STAT1-STAT2-IRF9.
SOCS: Protéine régulatrice négative de la signalisation des cytokines.
Inhibiteur de JAK: Petite molécule inhibant des JAK.