Immunosuppression, tolérance et réaction du greffon contre l'hôte

Microbiologie & immunologie · Master 2

Inhibiteurs de calcineurine, mTOR, antimétabolites, tolérance et GVHD après greffe de CSH.

Introduction

Le maintien d'un greffon fonctionnel repose sur une immunosuppression combinée : inhibiteur de la calcineurine (tacrolimus, ciclosporine), antimétabolite (mycophénolate) et corticoïdes, avec des anticorps d'induction (basiliximab, thymoglobuline). Cette approche expose à des infections opportunistes (CMV, BK virus, pneumocystose) et à des tumeurs cutanées et lymphoprolifératives (PTLD, liées à l'EBV).

En greffe de cellules souches hématopoïétiques, le risque est inverse : les lymphocytes T du greffon attaquent l'hôte, définissant la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD). La recherche de la tolérance opérationnelle, via les cellules T régulatrices notamment, vise à réduire cette dépendance aux traitements.

Objectifs d'apprentissage

Décrire les cibles des principaux immunosuppresseurs
Anticiper les effets secondaires et les infections opportunistes
Définir la GVHD aiguë et chronique
Expliquer la tolérance centrale, périphérique et opérationnelle
Citer les stratégies de prévention de la GVHD

Concepts clés

Inhibiteurs de la calcineurine: Tacrolimus et ciclosporine bloquent la calcineurine, empêchent l'activation de NFAT et la production d'IL-2 ; néphrotoxicité et marge thérapeutique étroite imposent un dosage sanguin.
GVHD: Lymphocytes T du donneur attaquent peau, foie et tube digestif du receveur ; les formes aiguë (<100 jours) et chronique diffèrent cliniquement.
Tolérance: Absence de rejet sans immunosuppression, par délétion clonale, anergie ou cellules T régulatrices FOXP3+.

Conclusion

L'immunosuppression permet la survie du greffon mais impose un équilibre entre rejet, infections et cancers. La GVHD illustre l'inverse en allogreffe de cellules souches.

La tolérance reste l'objectif à long terme pour libérer les patients de traitements à vie.

Cartes

Quel est le mécanisme du tacrolimus ?: Il se lie à FKBP12 et inhibe la calcineurine, bloquant NFAT et la transcription de l'IL-2 dans les lymphocytes T.
Quel est le mécanisme du mycophénolate mofétil ?: Inhibiteur de l'IMPDH, il bloque la synthèse de novo des purines et freine la prolifération des lymphocytes T et B.
Quelle est la cible des inhibiteurs de mTOR (sirolimus, évérolimus) ?: La voie mTOR, qui relaie la signalisation de l'IL-2 ; ils bloquent la prolifération des lymphocytes T.
Quel est le principal effet indésirable des inhibiteurs de calcineurine ?: La néphrotoxicité, ainsi que l'hypertension, le diabète post-transplantation et les tremblements.
Quels virus menacent le transplanté ?: CMV, EBV (lymphoprolifération), BK virus (néphropathie), HSV et VZV ; la prophylaxie par valganciclovir est courante.
Qu'est-ce que la GVHD aiguë ?: Atteinte de la peau, du foie et du tube digestif due aux lymphocytes T du donneur, typiquement avant le jour 100 post-greffe.
Comment prévient-on la GVHD ?: Compatibilité HLA, ciclosporine ou tacrolimus avec méthotrexate, cyclophosphamide post-greffe, déplétion en lymphocytes T.
Qu'est-ce que l'effet GVL ?: Graft-versus-leukemia : action antitumorale des lymphocytes T du greffon contre les cellules leucémiques résiduelles.
Quel rôle jouent les Treg FOXP3+ en tolérance ?: Ils suppriment les réponses effectrices ; leur expansion est étudiée pour induire une tolérance opérationnelle.

Glossaire

NFAT: Facteur de transcription activé par la calcineurine, contrôlant l'IL-2.
Induction: Traitement immunosuppresseur intense initial par anticorps.
PTLD: Post-transplant lymphoproliferative disorder, souvent liée à l'EBV.
GVHD: Réaction du greffon contre l'hôte.
Tolérance opérationnelle: Fonction stable du greffon sans immunosuppression.
Anergie: État d'inactivation fonctionnelle d'un lymphocyte T.