Immunoediting tumoral et mécanismes d'échappement

Microbiologie & immunologie · Master 1

Élimination, équilibre et échappement : comment les tumeurs évitent la surveillance immunitaire.

Introduction

L'hypothèse de l'immunosurveillance, formulée par Burnet et Thomas puis consolidée par Schreiber et ses collègues, postule que le système immunitaire détecte et élimine des cellules transformées. Les souris déficientes en RAG2 ou en IFN-γ développent davantage de tumeurs, et les patients immunosupprimés ont un risque accru de certains cancers, ce qui confirme ce rôle.

Le concept d'immunoediting décrit trois phases : élimination (immunosurveillance efficace par cellules NK, CD8+ et IFN-γ), équilibre (pression de sélection maintenant les cellules résiduelles en état dormant) et échappement (émergence de clones moins immunogènes et d'un microenvironnement immunosuppresseur). Les cibles antigéniques incluent les néoantigènes issus de mutations somatiques, les antigènes de différenciation, les antigènes cancer-testis et les antigènes viraux.

Les mécanismes d'échappement comprennent la perte ou la réduction du CMH de classe I (mutations de B2M), la sélection de variants sans antigène, l'expression de PD-L1, le recrutement de lymphocytes T régulateurs et de cellules myéloïdes suppressives, et la sécrétion de TGF-β et d'IL-10.

Objectifs d'apprentissage

Décrire les trois phases de l'immunoediting
Classer les types d'antigènes tumoraux
Expliquer les principaux mécanismes d'échappement
Relier charge mutationnelle et immunogénicité

Concepts clés

Trois E: Élimination, équilibre, échappement : les cellules tumorales sont sculptées par la réponse immunitaire, ce qui sélectionne des variants résistants.
Antigènes tumoraux: Néoantigènes (spécifiques à la tumeur), antigènes de différenciation (mélanocytes, MART-1), antigènes surexprimés (HER2), cancer-testis (NY-ESO-1), antigènes viraux (HPV E6/E7).
Échappement intrinsèque: Perte de CMH I (mutation de B2M, HLA), perte d'antigène, résistance à l'apoptose, perte de la voie de l'IFN-γ (JAK1/2).
Échappement extrinsèque: Treg, MDSC, macrophages M2, TGF-β, IL-10, PD-L1, hypoxie et déplétion métabolique (IDO).

Conclusion

L'immunoediting explique à la fois le contrôle et l'échappement tumoral. La tumeur émerge lorsque la pression de sélection a produit des clones adaptés.

Identifier les mécanismes d'échappement guide le choix des immunothérapies.

Cartes

Quelles sont les trois phases de l'immunoediting ?: Élimination, équilibre, échappement.
Quels acteurs interviennent dans l'élimination ?: NK, lymphocytes T CD8+, cellules dendritiques, IFN-γ, perforine.
Qu'est-ce qu'un néoantigène ?: Un peptide issu d'une mutation somatique tumorale, présenté par le CMH et absent des cellules normales.
Pourquoi la charge mutationnelle (TMB) élevée est-elle pertinente ?: Elle augmente la probabilité de néoantigènes, donc d'immunogénicité ; utile comme biomarqueur de réponse.
Quel exemple d'antigène cancer-testis ?: NY-ESO-1, exprimé dans des tumeurs et les testicules (site immunoprivilégié).
Que provoque la perte de B2M ?: L'absence de CMH I de surface, donc l'invisibilité pour les CD8+ ; peut activer les NK par « missing self ».
Quels sont les rôles des cellules myéloïdes suppressives ?: Inhibition des lymphocytes T par arginase, ROS et NO, et soutien à l'angiogenèse.
Que fait l'IDO ?: Dégrade le tryptophane en kynurénine, ce qui inhibe les lymphocytes T et favorise les Treg.
Quelle preuve soutient l'immunosurveillance ?: L'incidence accrue de certains cancers chez les immunodéprimés (greffés) et les souris déficientes en RAG2 ou IFN-γ.
Que désigne l'équilibre ?: Une phase prolongée où la réponse immunitaire contrôle sans éliminer, avec sélection de variants.

Glossaire

Immunosurveillance: Détection et élimination de cellules transformées par le système immunitaire.
Néoantigène: Antigène tumoral issu d'une mutation somatique.
TMB: Charge mutationnelle tumorale (mutations par mégabase).
Treg: Lymphocyte T régulateur FOXP3+ suppresseur.
MDSC: Cellule myéloïde suppressive.
Missing self: Détection par les NK de l'absence de CMH I.