Production industrielle d'antibiotiques et de métabolites secondaires
Microbiologie & immunologie · Master 1
Pénicilline, Streptomyces, amélioration de souches et extraction en aval.
Introduction
Les métabolites secondaires sont des molécules non essentielles à la croissance, souvent synthétisées en phase stationnaire : antibiotiques, immunosuppresseurs comme la ciclosporine, anticancéreux, pigments. Les actinomycètes, en particulier Streptomyces, et les champignons filamenteux (Penicillium) en sont des producteurs majeurs.
La découverte de la pénicilline par Fleming (1928) puis son développement industriel par Florey et Chain ont ouvert l'ère des antibiotiques. La souche Penicillium chrysogenum a été améliorée par mutagenèse et sélection : les rendements ont été multipliés par plus de 1000. Les procédés sont en fed-batch avec une alimentation en précurseur (acide phénylacétique).
En Suisse, la ciclosporine (Sandoz, Bâle) est une réussite historique de la microbiologie industrielle, issue de Tolypocladium inflatum.
Objectifs d'apprentissage
- Distinguer métabolisme primaire et secondaire
- Décrire la biosynthèse de la pénicilline
- Expliquer l'amélioration de souches
- Décrire la régulation (répression catabolique, phosphate)
- Citer les étapes du procédé en aval
Concepts clés
- Métabolisme secondaire
- Voies souvent induites par la limitation en nutriments (carbone, azote, phosphate) à l'entrée en phase stationnaire, codées par des clusters de gènes biosynthétiques.
- Pénicilline
- Synthétisée par condensation de trois acides aminés (acide α-aminoadipique, cystéine, valine), formant l'ACV, puis cyclisée par l'isopénicilline N synthase.
- Streptomyces
- Bactéries filamenteuses du sol produisant plus de la moitié des antibiotiques connus (streptomycine, tétracyclines, érythromycine).
- Amélioration de souche
- Mutagenèse aléatoire (UV, chimique) et criblage, ingénierie métabolique, amplification de clusters, criblage à haut débit.
- Récupération en aval
- Séparation de la biomasse (filtration), extraction par solvant, cristallisation, séchage et contrôle qualité.
Conclusion
La production d'antibiotiques conjugue génétique, physiologie et ingénierie des procédés. L'amélioration de souches et la compréhension des régulations restent la clé des rendements industriels.
Cartes
- Qu'est-ce qu'un métabolite secondaire ?
- Un composé non indispensable à la croissance, souvent produit en phase stationnaire.
- Qui a découvert la pénicilline et quand ?
- Alexander Fleming en 1928.
- Quel organisme produit industriellement la pénicilline ?
- Penicillium chrysogenum.
- Quels sont les précurseurs de la pénicilline ?
- Acide α-aminoadipique, cystéine et valine.
- Quel précurseur ajoute-t-on pour la pénicilline G ?
- L'acide phénylacétique.
- Quel organisme produit la ciclosporine ?
- Tolypocladium inflatum.
- Quel genre produit la streptomycine ?
- Streptomyces griseus.
- Pourquoi limiter le phosphate dans les fermentations ?
- Un excès de phosphate réprime la biosynthèse de nombreux métabolites secondaires.
- Que signifie « antibiotique semi-synthétique » ?
- Une molécule naturelle modifiée chimiquement, par exemple l'amoxicilline à partir de l'acide 6-APA.
Glossaire
- Cluster de gènes biosynthétiques
- Ensemble de gènes contigus codant une voie métabolique secondaire.
- NRPS
- Peptide synthétase non ribosomique, enzyme modulaire.
- PKS
- Polycétide synthase, enzyme modulaire produisant des polycétides.
- 6-APA
- Acide 6-aminopénicillanique, noyau des pénicillines semi-synthétiques.
- Mutagenèse
- Induction de mutations pour sélectionner des variants améliorés.
- Phase stationnaire
- Phase où la croissance s'arrête et débute le métabolisme secondaire.
- Fed-batch
- Culture alimentée.