# Immunité innée: récepteurs PRR et inflammasome Sciences biomédicales · Bachelor 3 > TLR, NLR, voies NF-kB et interférons, inflammasome NLRP3 et maladies auto-inflammatoires. ## Introduction L'immunité innée constitue la première ligne de défense: rapide, non spécifique d'un antigène et sans mémoire classique. Elle repose sur des récepteurs de reconnaissance de motifs (PRR) qui détectent des motifs moléculaires associés aux pathogènes (PAMP), comme le lipopolysaccharide bactérien ou l'ARN viral double brin, ainsi que des signaux de danger endogènes (DAMP) libérés par des cellules lésées. Les PRR se répartissent en plusieurs familles: les récepteurs de type Toll (TLR) membranaires ou endosomaux, les récepteurs de type RIG-I (RLR) pour l'ARN cytosolique, les récepteurs de type NOD (NLR) et les senseurs d'ADN cytosolique comme cGAS-STING. L'engagement des PRR active des cascades de signalisation. Pour la plupart des TLR, l'adaptateur MyD88 conduit à l'activation de NF-kB et à la production de cytokines pro-inflammatoires (TNF, IL-6, pro-IL-1 bêta); TLR3 et TLR4 peuvent aussi passer par TRIF pour induire les interférons de type I. Les RLR et cGAS-STING mènent à l'expression d'interférons qui établissent un état antiviral. L'inflammasome est un complexe cytosolique qui, après un signal d'amorçage et un signal d'activation, assemble une protéine senseur (par exemple NLRP3), l'adaptateur ASC et la caspase-1. La caspase-1 active l'IL-1 bêta et l'IL-18 et clive la gasdermine D, ce qui provoque la pyroptose. Des mutations activatrices de NLRP3 causent des syndromes auto-inflammatoires (cryopyrinopathies), traités par des antagonistes de l'IL-1, alors qu'une activation inappropriée contribue à la goutte, l'athérosclérose et d'autres maladies. ## Objectifs d'apprentissage - Distinguer PAMP et DAMP et citer les grandes familles de PRR - Décrire la voie TLR-MyD88-NF-kB et la voie d'induction des interférons - Expliquer l'assemblage de l'inflammasome NLRP3 en deux signaux - Relier la caspase-1, l'IL-1 bêta et la gasdermine D à la pyroptose - Illustrer par une maladie auto-inflammatoire le ciblage thérapeutique de l'IL-1 ## Concepts clés - **Familles de PRR** : TLR (localisation membranaire ou endosomale), RLR (RIG-I, MDA5) pour l'ARN cytosolique, NLR (NOD1, NOD2, NLRP3) pour des signaux intracellulaires, cGAS-STING pour l'ADN cytosolique. - **Voie TLR-MyD88 et TRIF** : TLR4 reconnaît le LPS avec MD-2 et CD14. MyD88 active IRAK et TRAF6, puis NF-kB; la voie TRIF induit IRF3 et les interférons de type I. - **Interférons de type I** : Induits par ARN et ADN viraux, ils agissent via IFNAR et la voie JAK-STAT pour induire des gènes antiviraux (ISG), limiter la réplication et activer les NK. - **Inflammasome NLRP3** : Signal 1: amorçage par NF-kB qui induit pro-IL-1 bêta et NLRP3. Signal 2: efflux de potassium, cristaux, ATP extracellulaire ou lésion lysosomale. Assemblage avec ASC et caspase-1, qui clive pro-IL-1 bêta, pro-IL-18 et la gasdermine D. - **Pathologie et thérapie** : Mutations gain de fonction de NLRP3 (cryopyrinopathies), goutte (cristaux d'urate), athérosclérose (cristaux de cholestérol). L'anakinra, le canakinumab et le rilonacept bloquent l'IL-1; l'inhibition spécifique de NLRP3 est étudiée. ## Conclusion L'immunité innée détecte rapidement les infections et les lésions grâce aux PRR, qui déclenchent inflammation et réponse antivirale. L'inflammasome illustre comment une réponse puissante est contrôlée par plusieurs signaux de sécurité. Quand ces contrôles échouent, des maladies auto-inflammatoires apparaissent, avec des traitements ciblés comme les inhibiteurs de l'IL-1. Pour la recherche, ces voies offrent des biomarqueurs et des cibles thérapeutiques, mais exigent des modèles expérimentaux soigneusement choisis. ## Cartes ### Qu'est-ce qu'un PAMP ? Un motif moléculaire conservé associé aux pathogènes, reconnu par les PRR (LPS, flagelline, ARN viral). ### Qu'est-ce qu'un DAMP ? Un signal de danger endogène libéré par des cellules lésées (ATP, HMGB1, cristaux d'urate). ### Quel ligand reconnaît TLR4 ? Le lipopolysaccharide des bactéries à Gram négatif, avec MD-2 et CD14. ### Où se trouve TLR3 ? Dans les endosomes, où il reconnaît l'ARN double brin viral. ### Quel adaptateur est utilisé par la plupart des TLR ? MyD88. ### Quelle voie conduit à l'induction des interférons de type I ? TRIF puis IRF3 pour TLR3 et TLR4; MAVS pour RIG-I; STING pour cGAS. ### Que détecte RIG-I ? L'ARN viral cytosolique, notamment portant un 5' triphosphate. ### Que détecte cGAS ? L'ADN cytosolique, avec production de GMP-AMP cyclique qui active STING. ### Pourquoi l'inflammasome nécessite-t-il deux signaux ? Le premier amorce l'expression de NLRP3 et de pro-IL-1 bêta; le second déclenche l'assemblage. ### Quelle enzyme clive pro-IL-1 bêta ? La caspase-1, activée au sein de l'inflammasome. ### Qu'est-ce que la pyroptose ? Une mort cellulaire inflammatoire par pores de gasdermine D, avec libération d'IL-1 bêta. ### Quelle est la cause des cryopyrinopathies ? Des mutations activatrices du gène NLRP3. ### Quels médicaments bloquent l'IL-1 ? L'anakinra (antagoniste du récepteur), le canakinumab (anticorps) et le rilonacept. ## Glossaire - **PRR** : Récepteur de reconnaissance de motifs de l'immunité innée. - **NF-kB** : Facteur de transcription pro-inflammatoire activé par les PRR et le TNF. - **Interféron de type I** : Cytokine antivirale (IFN-alpha, IFN-bêta) qui induit un état antiviral. - **ASC** : Protéine adaptatrice de l'inflammasome qui recrute la caspase-1. - **Gasdermine D** : Protéine clivée par la caspase-1 qui forme des pores dans la membrane. - **IL-1 bêta** : Cytokine pyrogène produite sous forme de précurseur et activée par la caspase-1. - **Maladie auto-inflammatoire** : Maladie liée à une activation inappropriée de l'immunité innée, sans auto-anticorps. - **Choc septique** : Défaillance circulatoire liée à une réponse inflammatoire excessive à une infection. https://ruvy.ch/decks/-P5COkNMN_CG3J9CYPJH