CMH et présentation antigénique

Sciences biomédicales · Bachelor 3

HLA de classe I et II, voies de traitement de l'antigène, polymorphisme, greffe et maladies.

Introduction

Les lymphocytes T ne reconnaissent pas les antigènes natifs, mais des peptides présentés par les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH), appelées HLA chez l'être humain. Cette présentation est la condition de l'immunité adaptative cellulaire. Les molécules de classe I (HLA-A, -B, -C) sont exprimées sur presque toutes les cellules nucléées et présentent des peptides issus du cytosol aux lymphocytes T CD8; les molécules de classe II (HLA-DR, -DP, -DQ) sont exprimées par des cellules présentatrices professionnelles et présentent des peptides extracellulaires aux lymphocytes T CD4.

Les voies de traitement diffèrent. Pour la classe I, les protéines cytosoliques sont dégradées par le protéasome, les peptides sont transportés dans le RE par TAP, chargés sur la molécule de classe I avec l'aide de la tapasine, puis exportés vers la surface. Pour la classe II, les antigènes internalisés sont dégradés dans les endosomes, où la chaîne invariante est remplacée par un peptide, avec l'aide de HLA-DM. La présentation croisée permet à certaines cellules dendritiques de présenter des antigènes exogènes sur la classe I.

Le polymorphisme des gènes HLA est le plus élevé du génome humain, ce qui diversifie la présentation de peptides au sein d'une population mais complique la greffe: la compatibilité HLA entre donneur et receveur influence le rejet. Certains allèles sont associés à des maladies (HLA-B27 et spondylarthrite ankylosante, HLA-DQ2/DQ8 et maladie coeliaque). La typisation HLA est aussi utilisée pour prévenir des hypersensibilités médicamenteuses, comme l'allèle HLA-B*57:01 avant l'abacavir.

Objectifs d'apprentissage

Distinguer les molécules HLA de classe I et II par leur structure, leur expression et leurs cellules T partenaires
Décrire la voie de présentation endogène de la classe I (protéasome, TAP, tapasine)
Décrire la voie de présentation exogène de la classe II (chaîne invariante, HLA-DM)
Expliquer la présentation croisée et son importance antitumorale
Relier le polymorphisme HLA à la transplantation et aux associations HLA-maladies

Concepts clés

Structure et restriction: La classe I est composée d'une chaîne lourde et de la bêta-2 microglobuline et lie des peptides de 8 à 10 acides aminés; la classe II est un hétérodimère alpha-bêta qui lie des peptides plus longs. Le corécepteur CD8 reconnaît la classe I, CD4 la classe II.
Voie de la classe I: Protéasome, transport par TAP dans le RE, chargement avec tapasine et calréticuline, puis export. L'interféron gamma augmente l'expression de ces composants et de HLA.
Voie de la classe II: La chaîne invariante bloque le site de liaison peptidique et dirige le complexe vers les endosomes; elle est clivée en CLIP, remplacé par un peptide grâce à HLA-DM.
Présentation croisée: Certaines cellules dendritiques (cDC1) présentent sur la classe I des antigènes captés à l'extérieur, ce qui permet d'activer des CD8 contre des virus et des tumeurs.
Polymorphisme et clinique: Les allèles HLA déterminent la gamme de peptides présentés; la compatibilité HLA est cruciale pour les greffes de moelle et d'organes, et certains allèles sont associés à des maladies auto-immunes ou à des réactions médicamenteuses.

Conclusion

Le CMH relie l'intérieur de la cellule au système immunitaire adaptatif: il expose des peptides que les lymphocytes T inspectent. Les deux voies de présentation expliquent comment les réponses CD8 et CD4 sont orientées vers les antigènes endogènes ou exogènes.

Le polymorphisme HLA a des conséquences cliniques majeures en transplantation, en auto-immunité et en pharmacogénétique. Il est aussi un paramètre clé du développement de vaccins et d'immunothérapies.

Cartes

Quel est l'équivalent humain du CMH ?: Le système HLA (Human Leukocyte Antigens).
Sur quelles cellules s'exprime la classe I ?: Presque toutes les cellules nucléées (et les plaquettes).
Quelles cellules expriment constitutivement la classe II ?: Les cellules présentatrices professionnelles: cellules dendritiques, macrophages, lymphocytes B.
Quel corécepteur reconnaît la classe I ?: CD8.
Quel corécepteur reconnaît la classe II ?: CD4.
Quelle est la fonction de TAP ?: Transporter les peptides du cytosol vers la lumière du RE pour le chargement de la classe I.
Quel est le rôle du protéasome dans la présentation ?: Dégrader les protéines cytosoliques en peptides; l'immunoprotéasome, induit par l'interféron gamma, est spécialisé.
Pourquoi les virus bloquent-ils parfois la voie de classe I ?: Pour échapper aux CD8; certains inhibent TAP ou retiennent HLA dans le RE.
Quel est le rôle de la chaîne invariante ?: Empêcher la liaison de peptides endogènes à la classe II dans le RE et diriger le complexe vers les endosomes.
Que fait HLA-DM ?: Il catalyse l'échange du fragment CLIP contre un peptide à haute affinité dans la classe II.
Qu'est-ce que la présentation croisée ?: La présentation d'antigènes exogènes sur la classe I par certaines cellules dendritiques.
Quel allèle HLA est associé à la spondylarthrite ankylosante ?: HLA-B27.
Pourquoi tester HLA-B*57:01 avant l'abacavir ?: Pour prévenir une réaction d'hypersensibilité grave chez les porteurs.

Glossaire

HLA: Molécules de présentation antigénique codées par des gènes très polymorphes sur le chromosome 6.
Bêta-2 microglobuline: Chaîne légère non polymorphe des molécules HLA de classe I.
Cellule présentatrice d'antigène: Cellule exprimant la classe II et des molécules de costimulation.
Haplotype: Ensemble d'allèles HLA hérités ensemble d'un parent.
Restriction par le CMH: Reconnaissance d'un antigène par le récepteur T uniquement en présence de la molécule HLA appropriée.
Allo-reconnaissance: Reconnaissance d'un HLA étranger par les T du receveur, base du rejet de greffe.
Immunoprotéasome: Variante du protéasome induite par l'interféron gamma qui génère des peptides adaptés à la classe I.
Cellule dendritique cDC1: Sous-type spécialisé dans la présentation croisée.